不同劑量重組人干擾素治療對重癥手足口病患兒中樞神經系統保護作用

宋明媚 孫志偉 陸佳赟

1.江蘇省無錫市第五人民醫院兒科，江蘇無錫 214044；2.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇四醫院藥劑科，江蘇無錫 214044

重癥手足口病（hand foot mouth disease，HFMD）多累及患兒中樞神經系統[1-4]。重組人干擾素（recombinant human interferon，hIFN）具有抑制病毒復制、調節機體免疫功能等作用[5-6]。雖然目前已有關于重癥HFMD腦保護方面的報道[7]，但是關于不同劑量hIFN 對重癥HFMD 患兒中樞神經系統的影響仍需進一步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經醫院倫理委員會審批，回顧性分析2015 年3 月至2019 年10 月中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇四醫院收治的82 例重癥HFMD 患兒的臨床資料。納入標準：①符合《手足口病診療指南（2010 年版）》[8]中重癥HFMD 診斷標準；②年齡≤10 歲。排除標準：①兩周內接受激素、受體抑制劑等藥物治療；②伴有嚴重胃腸疾病，心、肝、肺疾病，血液及免疫系統疾病；③藥物過敏；④神經功能異常。依據治療方案將患兒分為A 組（20 例）、B 組（31 例）、C 組（31 例）。三組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 三組一般資料比較

1.2 治療方法

所有患兒給予降溫、營養支持等對癥治療[9]。A 組常規抗病毒治療，利巴韋林（山東齊都藥業有限公司，生產批號：201203）10 mg/kg 混于200 ml 5%的葡萄糖溶液，分2 次靜脈滴注，持續7 d。B 組在A 組的基礎上給予hIFN-α1b（深圳科興藥業有限公司，生產批號：2012003A）2 μg/kg 霧化吸入，2 次/d，持續7 d。C 組在A 組的基礎上給予hIFN-α1b 4 μg/kg 霧化吸入，2 次/d，持續7 d。

1.3 觀察指標

①記錄皮疹消退時間、發熱消退時間。②臨床療效[7]：治療后臨床癥狀明顯減輕為顯效；臨床癥狀明顯改善為有效；癥狀無改善甚至病情加重為無效。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。③免疫功能：采用FACSCalibur 流式細胞儀測定治療前后外周血T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司（貨號：9537、9126、9458）。④血清學指標：采用免疫吸附試驗檢測治療前后血清C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、神經特異性烯醇化酶（neurone specific enolase，NSE）及S-100 蛋白（S-100 protein，S-100P）含量，試劑盒購自美國Sigma公司（貨號：684080、063810、063744）。⑤記錄治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0 軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；計數資料用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P <0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組臨床癥狀比較

C 組皮疹消退時間、發熱消退時間短于A、B 組；B 組皮疹消退時間、發熱消退時間短于A 組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 三組臨床癥狀比較（d，）

表2 三組臨床癥狀比較（d，）

注 與A 組比較，aP ＜0.05；與B 組比較，bP ＜0.05

2.2 三組臨床療效比較

B、C 組總有效率高于A 組，差異有統計學意義（P ＜0.05）；B、C 組總有效率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表3。

表3 三組臨床療效比較[例（%）]

2.3 三組治療前后免疫功能比較

治療前，三組CD3+、CD4+、CD8+比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，三組CD3+、CD4+高于治療前，且C 組高于A、B 組，B 組高于A 組，差異有統計學意義（P ＜0.05）；三組CD8+低于治療前，且C 組低于A、B 組，B 組低于A 組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 三組治療前后免疫功能比較（%，）

表4 三組治療前后免疫功能比較（%，）

注 與本組治療前比較，aP ＜0.05；與A 組同期比較，bP ＜0.05；與B 組同期比較，cP ＜0.05

2.4 三組治療前后血清學指標比較

治療前，三組CRP、NSE、S-100P 水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，三組CRP、NSE、S-100P 水平低于治療前，且C 組水平均低于A、B 組，B 組低于A 組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表5。

表5 三組治療前后血清學指標比較（）

表5 三組治療前后血清學指標比較（）

注 與本組治療前比較，aP ＜0.05；與A 組同期比較，bP ＜0.05；與B 組同期比較，cP ＜0.05。CRP：C 反應蛋白；NSE：神經特異性烯醇化酶；S-100P：S-100 蛋白

2.5 三組不良反應發生情況

治療期間三組均無嚴重不良反應發生。

3 討論

腸道病毒71 型可造成重癥HFMD 并發腦炎等神經系統病變[10-12]。研究顯示[13-15]，對HFMD 患兒采用干擾素α 治療可有效改善癥狀。但關于干擾素的使用與劑量問題尚未有統一標準，本研究參考《手足口病診療指南（2010 年版）》[8]與《重組人干擾素-α1b 在兒科的臨床應用專家共識》[16]選擇2、4 μg/kg hIFN 治療，探討其對重癥HFMD 患兒中樞神經系統的影響。

本研究結果顯示，4 μg/kg hIFN 可增強療效，利于患兒康復，且安全性良好。干擾素可對腸道病毒的復制產生抑制作用，對腸道病毒71 型導致的神經系統損傷產生保護作用[17-18]。腸道病毒可抑制α 干擾素信號通路，α 干擾素是抗病毒免疫應答的重要免疫因子，具有抗病毒作用[19]，補充外源α 干擾素可及時啟動機體抗病毒免疫能力，阻斷病毒對機體靶細胞的感染，提高機體免疫力，激活T 淋巴細胞亞群，促進機體受損黏膜細胞再生，改善臨床癥狀，加快康復。當機體受到病毒或細菌感染后，人體肝細胞將大量合成CRP[20-21]。NSE 存在于神經元中，調節三羧酸循環；S-100P 存在于神經膠質細胞中，含量過高可促進神經元死亡。當機體神經系統受損，細胞膜完整性破壞，NSE 與S-100P 可通過血-腦屏障進入外周血，NSE、S-100P 含量升高[22-25]。hIFN 可通過血-腦屏障促進2，5-寡腺苷酸合成酶合成，保護中樞神經系統。

綜上所述，高劑量hIFN 可明顯改善重癥HFMD患兒臨床癥狀、免疫功能，對中樞神經系統的保護更為顯著，且安全性良好。