胃底腺型胃癌1 例并文獻復習

寇夢佳 宮宇澄 王志斌

1.北京中醫藥大學第二臨床醫學院，北京 100078；2.北京中醫藥大學東方醫院脾胃肝膽科，北京 100078

胃底腺型胃癌（gastric adenocarcinoma of the fundic gland type，GA-FG）是一種新的胃癌組織分型，有別于以往Lauren 分型彌漫型和腸型的胃癌，腫瘤多見于無腸上皮化生和萎縮的正常黏膜深層。2007 年日本學家Takemoto 等[1]報道了第一例GA-FG 患者。2010 年Ueyama 等[2]提出將GA-FG 作為一個新的實體。2019 年世界衛生組織正式在消化腫瘤分類中將GA-FG 納入胃腺癌的亞型之一[3]。GA-FG 患者的報道主要來自日本和韓國[4]，我國的報道較少，但其發病例數可能被低估。現選取1 例就診于北京中醫藥大學東方醫院脾胃肝膽科的GA-FG 患者，梳理其診治過程，并結合文獻分析，總結其臨床表現，內鏡及病理特征、診斷與治療，以期提高臨床對本病的認識，減少漏診誤診。

1 病例資料

患者，女，65 歲，無明顯誘因出現反酸燒心，無腹脹腹痛，質子泵抑制劑用藥物史，既往高血壓病史，否認腫瘤家族遺傳病史，于2020 年7 月30 日北京中醫藥大學東方醫院脾胃肝膽科門診行普通電子胃鏡檢查，檢查結果顯示：胃體中部胃小彎側可見一處黏膜發紅，周圍伴有一枚胃底腺息肉（fundic gland polyp，FGP）（圖1A），于胃體中部取2 例胃黏膜組織病理活檢，1 例病變符合FGP，1 例活檢為GA-FG 可能。周邊胃黏膜組織顯示慢性非萎縮性胃炎。2020 年9 月17 日，患者因間斷反酸燒心于北京中醫藥大學東方醫院西院區脾胃肝膽科住院治療，并于當日行胃鏡下黏膜剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）治療，內鏡下可見胃體中部胃小彎側一處黏膜發紅，平坦（圖1B）。內鏡電子分光圖像處理（Fuji intelligent chromo endoscopy，FICE）觀察，可見腺管開口整齊，血管完整，可見血管增粗，部分血管迂曲（圖1C～D）。病變的邊緣可見一活檢瘢痕。ESD 送檢標本病理顯示（圖2A）：胃黏膜組織可見一灶主細胞為主的結節，最大直徑為0.3 cm，結合免疫組化符合GA-FG，免疫組化及切片提示腫瘤侵黏膜下層，侵襲黏膜下層深度約為100 μm（鏡下見黏膜下層厚度約200 μm），未見明確脈管瘤栓及神經侵襲。免疫組化結果顯示：MUC6（+）（圖2C），MUC5AC（-），CD10（-），黏膜肌層斷裂（SMA）（圖2B），Ki67（+，5%）（圖2D），P53（-），EMA（+），CDX-2（-），CD56（±），Syn（-），CgA（-），黏膜肌層斷裂（Desmin）。術后3 個月復查胃鏡，未見明顯異常，目前仍在隨訪中。

圖1 內鏡下表現

圖2 術后病理結果

2 討論

GA-FG 是一種罕見的高分化腺癌[5]，患者平均年齡為66 歲，男性的發病率是女性的2.2 倍[4]。與傳統胃癌不同，腫瘤多發生在正常的黏膜，與幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染，腸上皮化生及胃黏膜萎縮等常規胃癌發生因素并無明顯相關[4,6]。本例患者年齡為65 歲，胃黏膜為慢性非萎縮性胃炎。腫瘤體積小、浸潤率高，但進展緩慢、惡性低，預后較一般的胃癌好[7]。因其臨床癥狀不典型，內鏡下診斷具有局限性，容易誤診漏診，需結合組織病理學診斷。

2.1 臨床特點

GA-FG 臨床表現無特異性，多數患者無任何癥狀或僅有輕微上腹部不適，或體檢中偶然發現[8]。本病例患者有較明顯的臨床表現，主因反酸燒心就診。既往Singhi 等[9]報道的12 例GA-FG 中有10 例表現為胃食管反流癥狀，Li 等[10]報道的8 例患者中5 例有反酸燒心。可以推測胃食管反流癥狀可能為GA-FG 較為常見的癥狀，但還需要更多的數據支持。

GA-FG 的病因及發病機制尚不明確，現有報道認為Wnt-β-catenin 信號通路或ERK1/2MAPK 通路的激活及GNAS 的激活突變在GA-FG 的發生中起了重要作用[11-12]。眾所周知離子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）的使用會引起組織學變化，即主細胞和壁細胞的增生，而其增生可表現為FPG 和胃底腺異常增生[13-14]。結合本文，患者有胃食管反流的癥狀，PPI用藥史，且在病變周圍伴有一枚FGP，可以推測GA-FG的發生可能與PPI 及胃酸相關。一些既往GA-FG 報道中亦有胃食管反流癥狀，有PPI 及其他抑酸治療史，證實這一假說。但是大部分文獻并沒有服藥史，需要更多的報道來探究GA-FG 的發病機制。

2.2 診斷

GA-FG 的發病部位多在胃體上部，其次是中部，下部較為少見。病灶較小，平均直徑＜10 mm，最大的直徑為85 mm[4]。GA-FG常見的內鏡下特征為[2，15]：①形態多為黏膜下腫瘤SMT 樣隆起型，其次是平坦型，凹陷型較為少見；②表面的顏色多為正常或發白呈褪色調；③GA-FG 周圍黏膜背景多為無黏膜萎縮及腸上皮化生的正常黏膜；④腫瘤表面有迂曲擴張的血管及分支血管。然而本病灶顏色為紅色，與大多數GA-FG 患者不太一致，既往患者中也有紅色的報道，具體原因尚不明確。關于發白的顏色，Miyazawa 等[16]認為可能由于腫瘤位于黏膜深層，黏膜下血管透明性降低，從而使黏膜表面變暗而產生的。另外越來越多的證據顯示，“GA-FG 周圍黏膜背景無萎縮” 已經不能成為GA-FG 的顯著特征，在Hp 根除術后的萎縮性黏膜上也可以產生GA-FG[17]。Ishibashi 等[18]將4 例未感染Hp 的GA-FG 及HP 根除后萎縮性黏膜上產生的GA-FG 進行內鏡及病理特征比較，發現HP 根除后的GA-FG 黏膜腫瘤的覆蓋層變薄，胃底腺細胞減少。GA-FG 的內鏡下診斷并未形成統一的標準，利用內鏡窄成像技術在診斷GA-FG 時有局限性，運用VS 分類方法，易診斷為非癌。Yao 等[19]提出的早期胃癌的VS 分系統為病變有邊界線，表面微血管（microvascular pattern，MVP）或是表面微結構（microsurface pattern，MSP）異常。而GA-FG 腫瘤來源于黏膜深層，從黏膜深層侵入到表淺層，部分到黏膜下層，表層覆蓋正常的上皮細胞，缺乏清晰的邊界線，MVP 及MSP也未見明顯異常，所以易診斷為非癌[20]。因此GA-FG還需形態學及免疫表型來明確診斷。

GA-FG 由類似于胃底腺形態的輕度異型柱狀上皮細胞組成。通常分為主細胞主型、壁細胞主型及主、壁細胞混合型。免疫組織化學標志物在診斷中有著重要作用[4,8,21]。特征性指標為MUC6 呈強陽性，主細胞主型胃蛋白酶原-1 染色陽性，壁細胞主型Hk/kk-ATP酶強陽性。小凹上皮標記MUC5C 陰性，腸上皮標記CD10 陰性，P53 無過度表達，Ki67 指數通常＜10%，增殖活性較低。本例患者腫瘤腺體MUC6 陽性，MUC5AC 陰性，CD 陰性，Ki67（+，5%），P53（-），SMA，Desmin，黏膜下浸潤200 μm，可明確診斷為GA-FG。

GA-FG 應與以下疾病進行鑒別：①神經內分泌瘤：隆起型GA-FG 應該與神經內分泌瘤進行鑒別，內鏡下GA-FG 大多數為白色，腫瘤表面血管擴張。神經內分泌瘤則為淡黃色，腫瘤表面幾乎沒有擴張的血管。組織學特征也較為相似都是小而圓的腫瘤細胞，都在黏膜深層。免疫組織化學檢查是主要的鑒別方法。本文中患者病變部位發紅，且腫瘤表面有擴張的血管，可以初步鑒別。②扁平或凹陷型GA-FG 則需要與早期胃癌，黏膜相關淋巴樣組織淋巴瘤，局部萎縮的慢性胃炎和慢性非萎縮胃炎進行比較，主要靠組織學，腺體的結構，黏膜下是否有浸潤，以及免疫表型進行區分。③FGP 的異常增生和腺癌：FGP 類似于正常的胃底腺細胞，且具有輕度的核異型性，容易誤診為GA-FG。FGP 的異常增生主要是來源于小葉上皮，來源于黏膜表面而非黏膜深層的胃底腺。本例患者病變處伴有一枚FGP，應仔細鑒別。

2.3 治療及預后

GA-FG 為低風險的癌癥，黏膜下的侵襲率高，但生物惡性程度不高，Ki67 指數較低，增殖活性不強，較少有血管、淋巴管及胃外轉移。Benedict 等[4]整理報道的111 例GA-FG 患者中，63 例（57%）是黏膜下侵犯，7 例（6%）為血管淋巴管侵犯。這并不意味著GAFG 可以不做任何治療[21]，日本科學家Okumura 等[22]報道了首例GA-FG 淋巴結轉移的患者，提示GA-FG雖然進展緩慢，仍可成為具有轉移潛力的侵襲性癌癥。目前GA-FG 尚未形成統一的治療方案，對于淺表的黏膜下浸潤多采用ESD 治療，黏膜下浸潤深度＞500 μm 或伴有血管、淋巴管轉移的腫瘤，則需手術治療[23]。本例患者黏膜下浸潤深度約為100 μm，未出現脈管侵襲，采用內鏡治療即可。GA-FG 的預后較好，Li 等[24]對5 例ESD 治療術后的GA-FG 患者進行36 個月以上的隨訪，結果發現ESD 切除術后并未出現腫瘤復發，周圍黏膜組織無萎縮及腸上皮化生。本例患者3 個月后復查胃鏡未見明顯異常，與文獻所述一致，但仍需要長期隨訪，患者目前隨訪中。

3 小結

GA-FG 是一種新的胃癌的組織分型，但其惡度低，發展十分緩慢，內鏡治療為主要的治療方法。雖然預后較好，但仍需長期隨訪。目前該病報道的患者數量較少，內鏡下診斷有局限性，尚未形成明確共識，需結合臨床病理學明確診斷。臨床上要加深對本病的認識，提高警惕，進行仔細的內鏡檢查，避免誤診漏診，做到早發現早治療。至于本病的發病原因是否與PPI服用及胃酸有關，臨床表現是否為胃食管反流，需更多的病例報道進行研究論證。