妊娠不同時期甲狀腺功能參考范圍的建立

張倩，孫德峰 ，楊延冬，趙霞，王春艷 ，馬素剛

1.濱州醫學院第一臨床醫學院，山東濱州 256600；2.濟南市章丘區人民醫院甲乳外科，山東濟南 250200；3.濱州醫學院附屬醫院產科，山東濱州 256600；4.濟南市章丘區人民醫院產科，山東濟南 250200

甲狀腺作為人體最大的內分泌器官，其分泌的甲狀腺激素在妊娠的維持及胎兒的生長、智力發育等方面有至關重要的作用。妊娠后機體內分泌系統發生一系列復雜變化，甲狀腺激素水平也有較大波動，與健康的未懷孕女性相比，其參考范圍也有較大變化，如果這時仍完全比對常規的實驗室參考值，勢必會造成妊娠期甲狀腺疾病的誤診。同時由于我國幅員遼闊，各地區的含碘狀態有很大差異，加之不同地區、醫院對甲狀腺激素的檢測方法、試劑各異，故不同地區采用的參考范圍存在很大差異，建立適合本地區方法特異的妊娠不同時期甲狀腺功能參考范圍至關重要。目前，國內僅有少數地區建立了特異性的甲狀腺激素妊娠期參考范圍，而山東作為全國人口數量最多的省份之一，尚無大型多中心研究，本研究通過納入2020年7月—2021年6月濟南市章丘區人民醫院的正常妊娠婦女511名，根據中國2019年《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》第2版的建議[1]，初步建立了濟南章丘地區特異的妊娠不同時期甲狀腺激素參考范圍，可為山東地區建立妊娠期甲狀腺素參考值范圍提供部分數據支撐，同時也為本地區臨床早期識別妊娠期甲狀腺功能異常提供了參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院就診的正常妊娠婦女511名，分為3組，孕早期（≤13+6周）180名，年齡18～42歲；孕中期（14～27+6周）192名，年齡18～42歲；孕晚期（28～40+6周）139名，年齡20～42歲。選取孕前健康女性89名作為對照，年齡20～42歲。各組間年齡呈非正態分布，各組年齡中位數（P25，P75）如下：非妊娠期29（25，33）歲，妊娠早期 28（25，32）歲，妊娠中期 27（25，32）歲，妊娠晚期29（25，33）歲，各組間一般資料差異無統計學意義（H=2.947，P=0.400）。具有可比性。研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意。

1.2 納入與排除標準

納入標準：以NACB標準[2]為參考，確定血清過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）及血清甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）均陰性；既往無甲狀腺疾病及家族史；甲狀腺無包塊；未服用含碘藥物及抗甲狀腺藥物；漢族且日常食用含碘鹽、常駐本地；自然受孕且無飲酒、吸煙史。

排除標準：非單胎妊娠者；合并妊娠期高血壓疾病、糖尿病、滋養細胞疾病者；有異位妊娠和（或）稽留流產病史者；有糖尿病、高血壓病、心血管疾病、肝腎功能異常和（或）自身免疫性疾病者。

1.3 方法

入組者空腹采集靜脈血，使用BECKMAN COULTER DXI800全自動化學發光分析儀檢測血清游離甲狀腺素（serum free thyroxine 4，FT4）、促甲狀腺素（thyroid-stimulating hormone, TSH）指標。觀察FT4、TSH的變化。

1.4 統計方法

采用SPSS 25.0統計學軟件分析數據，非正態分布的計量資料以[M（P25～P75）]表示，組間比較采用非參數檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

孕早期血清FT4水平有一過性升高，至妊娠中期逐漸降低，到達妊娠晚期后達較低水平。對比正常非妊娠女性，TSH在早期妊娠后含量下降明顯，而后隨時間推移逐漸升高，到達孕晚期時已高于非妊娠期水平。見表1。

表1 妊娠不同時期血FT4、TSH含量對比[M（P25～P75）]

3 討論

近年來，妊娠期甲狀腺功能異常的發病率呈上升趨勢，對母體及胎兒均產生了諸多不利影響，甲狀腺功能異常可引起一系列不良的產科結局，導致妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎盤早剝、妊娠期高脂血癥等，并對兒童的生長發育產生有害影響，如流產、早產、低出生體重兒、胎兒宮內窘迫及胎兒神經系統發育遲滯等[3-4]，因此越來越受到婦產科醫生的重視。判斷甲狀腺功能異常的前提條件是確定甲狀腺功能的正常參考范圍，因此包括美國甲狀腺協會[5]及中華醫學會圍生醫學分會的指南中均提出，建立區域特異性、方法特異性的本地區妊娠期甲狀腺功能參考范圍至關重要，它可以協助臨床醫師更好地甄別甲狀腺功能異常的妊娠期女性，并決定是否進一步進行臨床干預，以糾正甲狀腺的病理狀態。

本研究結果顯示：非妊娠期及妊娠早期、中期、晚期女性的血TSH參考范圍分別為[1.81（0.51～5.43）]、[1.42（0.20～5.29）]、[1.92（0.43～5.31）]、[2.13（0.64～5.20）]mIU/L。非妊娠期及妊娠早期、中期、晚期女性的血 FT4 參考范圍分別為[9.2（7.9～14.5）]、[10.9（8.1～14.1）]、[8.9（7.9～13.8）]、[8.0（7.1～11.2）]pmol/L。本研究發現，妊娠早期血FT4水平有顯著性升高，與非妊娠期相比，FT4中位數上升（P＜0.05）；至妊娠中期逐漸降低，與非妊娠期相比，FT4略有下降，但差異無統計學意義（P＞0.05）；到達妊娠晚期后已處于較低水平，此時與非妊娠期對比，FT4中位數降低（P＜0.05）。同樣以TSH的中位數為參考，對比正常非妊娠期女性，血TSH水平在妊娠早期含量下降明顯（P＜0.05）；而后隨時間推移TSH含量逐漸升高，到達妊娠中期時已略高于非妊娠期，但差異無統計學意義（P＞0.05）；到達孕晚期時已顯著高于非妊娠期水平（P＜0.05）。這一變化趨勢符合妊娠期甲狀腺激素變化的規律，與國內諸多研究結果[6-7]相吻合。郭英等[6]通過納入24 586例樣本建立的四川地區孕早、中、晚期TSH參考值分別為（0.02～5.23）、（0.03～5.24）、（0.37～5.68）mIU/L，所得出的數據與本研究有差異，但TSH的變化趨勢與本研究類似。相關學者建立的昆明地區FT4參考值在孕早、中、晚期分別為（9.33～20.95）、（7.89～17.79）、（7.32～15.90）pmol/L，數據與本研究亦有所不同，但甲狀腺素的變化曲線與本研究一致。不同地區甲功參考值的差異產生原因可能是：①地區不同；②實驗試劑不同；③在納入的樣本量上有區別；④飲食特點不同；⑤由于妊娠為一動態過程，因此橫斷面研究與縱向研究亦存在一定差異。妊娠后甲狀腺激素產生上述生理變化的原因是多方面的：由于甲狀腺激素在血液中的轉運方式絕大多數是與血液中的特定蛋白結合完成的，并且其中有約3/4的甲狀腺素是與甲狀腺結合球蛋白（thyroxine-binding globulin，TBG）結合運輸的，故當血液中的TBG含量升高后會導致血甲狀腺素的升高[8]；妊娠期開始后由胎盤滋養細胞產生并分泌的雌激素顯著增加，雌激素能引起甲狀腺結合球蛋白的增高，從而引起甲狀腺激素升高。目前的研究認為其原因可能是：①雌激素誘導肝臟產生的甲狀腺結合球蛋白增多，間接升高甲狀腺激素[9]；②雌激素作用于TBG的某些特殊基團[10]，通過基團的修飾，導致其半衰期延長，減緩其降解，引起血中TBG含量的增加，血T4含量亦隨之上升。妊娠后期母胎的基礎代謝率增加，需要獲取更多的甲狀腺激素，因此FT4含量會出現明顯降低。TSH被看作是甲狀腺相關激素變化的“前哨”，妊娠期胎盤滋養層細胞所產生的人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）迅速增加，而其與TSH具有結構同源性，均具有α亞單位以及β亞單位，且α亞單位中的氨基酸排列順序高度一致[11]，因此HCG可產生類似TSH的作用，競爭性抑制TSH，在妊娠早期HCG大量釋放，結果表現為在妊娠早期出現血TSH水平的一過性降低，往往在孕10～12周TSH可達到歷史最低點[12]。而隨著妊娠進行，血HCG水平會逐漸下降，TSH受抑制程度逐漸降低，因而TSH水平會逐步上升。另外HCG可以與TSH受體結合，直接作用于甲狀腺濾泡導致體內甲狀腺激素水平升高，造成孕早期一過性的甲狀腺毒癥，但持續時間一般很短，幾天后即恢復正常，因而不至于引起明顯的甲亢。孕中后期，隨著HCG含量的逐步下降，TBG以及甲狀腺激素的含量也逐漸下降。同時由于妊娠中期以及晚期時母體的血容量明顯增多、尿液中碘的排泄上升以及Ⅲ型脫碘酶的活性增加等因素影響，會導致血甲狀腺激素含量明顯降低[13]。

另外，孕期甲狀腺激素水平也受地域、種族、空氣污染、免疫因素、攝碘量等影響。Veltri F等[14]通過比較撒哈拉以南非洲、北非以及白種人孕婦的甲功數據，發現撒哈拉以南非洲婦女的TSH水平明顯低于其他兩地女性。同濟大學團隊研究了空氣污染暴露對妊娠期甲功的影響，共入組8 077例孕婦，結果發現空氣污染可能會增加妊娠期甲減風險[15]。國內學者發現高碘地區女性亞臨床甲減的發病率明顯高于適碘地區，提示過量碘攝入存在引起妊娠期亞甲減的潛在風險[16]。通過與中國指南對比發現，本研究FT4、TSH參考值范圍略高于指南推薦范圍，分析其原因可能與濟南東部地區為富碘地區，碘攝入量充足，同時由于樣本量不同、地域不同以及飲食習慣的差異造成以上結果。

綜上所述，妊娠不同時期甲狀腺激素水平變化較大，且受地域、種族、飲食、攝碘等因素影響，因此建立本地區的妊娠特異性甲狀腺激素參考范圍有其積極意義。本研究納入的病例數量相對較少，有增加數據誤差的可能性，后續可通過加大樣本含量、多中心選取病例等方法來彌補不足。