對比劑腎病發病機制、危險因素及預防措施研究進展

賀世豪，李 瑾

(1.山西醫科大學，山西 太原 030000；2.山西醫科大學第二醫院心血管內科，山西 太原 030000)

對比劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)是指在血管造影術或其他醫學過程(如泌尿造影術)中使用碘化對比劑后觀察到的可逆性急性腎損傷[1]。近年來，CIN的發生率隨著對比劑的臨床使用增多而明顯升高[2]。CIN的發生使患者住院周期延長，相關費用增多，且增加致死率和致殘率。目前，CIN尚無有效的治療方案，風險評估和有效的預防策略是減少CIN發生及不良預后的關鍵所在?；诖?，本文就CIN的致病機制、危險因素及預防措施研究進展進行綜述。

1 CIN定義

CIN的定義目前尚無統一的標準。比較常用的是2011年歐洲泌尿生殖影像協會對CIN的定義，即使用對比劑后3 d內血肌酐水平相對于基線水平升高超過25%或44.2 μmol·L-1，且排除其他明確的病因導致的腎損傷[3]。血肌酐存在反映腎小球濾過率的快速偏移問題，以血肌酐水平作為診斷急性腎損傷的有效標志物對CIN的診斷受到質疑。目前，腎臟生物標志物正在廣泛研究，例如尿腎損傷分子-1、胱抑素C和中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白，以期能夠準確反映急性腎損傷[4]。然而，這些腎臟生物標志物目前仍處于臨床研究階段。

2 CIN發病機制

CIN發病的病理生理學機制較為復雜，常為多種機制共同作用誘導CIN發生，具體機制目前仍未闡明。有研究認為，CIN主要與對比劑所致細胞毒性、腎內血管收縮以及活性氧的產生相關[5]。

2.1 對比劑的直接細胞毒性對比劑是一種三碘苯衍生物。由于光解作用，碘可從對比劑中釋放出來，即使非常少的劑量也可能具有細胞毒性[6]。所有類型的碘對人體細胞均存在直接毒性作用，特別是對腎小管上皮細胞和內皮細胞；掃描電子顯微鏡可以看到這種損傷：細胞收縮、細胞核突出、內皮層開窗、細胞膜上微絨毛的形成(“起泡”)和細胞凋亡。目前，具體損傷機制尚未明確，已經提出的可能機制有：對比劑可通過激活caspase-3、caspase-9和B淋巴細胞瘤(B-cell lymphoma，Bcl)-2直接參與細胞凋亡相關信號通路[7]，并通過引起膜蛋白的再分布、DNA斷裂、細胞間連接的破壞、細胞增殖減少和鈣調節紊亂導致線粒體功能障礙[8]。

2.2 對比劑的縮血管作用對比劑進入人體后，腎血管經歷短暫的血管擴張階段后，對比劑會誘導由內皮素、腺苷介導的強烈收縮腎臟血管作用，同時抑制一氧化氮介導的舒張血管作用[9]。平滑肌細胞內鈣水平的變化與腺苷的濃度有關，腺苷會導致腎臟中的血管收縮時間延長[10]。由于向腎臟髓質供血的外髓直血管降支(descending vasa recta，DVR)距離很遠，且動靜脈分流擴散，導致低氧分壓，因此，使髓質處于低氧供狀態。使用對比劑后流向髓質的血流減少了40%，氧氣輸送量減少了60%，進一步加重腎小管細胞損傷[10-11]。有研究表明，對比劑會影響紅細胞的細胞膜骨架，這可導致微循環障礙(尤其是對于冠狀動脈疾病患者)，加重組織缺氧[12]。

2.3 活性氧的產生大量研究表明，無論是直接還是間接作用，對比劑的使用都會增強腎臟活性氧(reactive oxygen,ROS)的產生和氧化應激，進而導致細胞膜損傷，細胞凋亡和壞死，特別是在腎髓質厚升支(thick ascending limb of renal medulla，mTAL)內和外髓質的近端腎小管段中[13-15]。ROS主要產生于mTAL。對比劑進入人體后，ROS代謝物(丙二醛和F2異前列腺素)生成增加，且在造影劑使用后立即發生，這些代謝物是脂質過氧化的標志物，可進一步使ROS產生增加。對比劑給藥后產生超氧陰離子，通過與一氧化氮的化學相互作用導致過氧亞硝酸鹽的形成，然后使一氧化氮依賴的血管舒張功能失效，加重腎血流減少；而活性氧和氧化應激破壞的內皮細胞釋放內皮素觸發的神經體液機制也將導致血管收縮。ZHAO等[16]研究表明，重組人斯鈣素-1(stanniocalcin-1，STC-1)可通過線粒體質量控制，抑制對比劑誘導的線粒體損傷、氧化應激、炎癥反應和細胞凋亡。Nrf2作為STC-1的分子靶點，可通過相關信號通路的激活發揮保護腎臟作用。

2.4 對比劑的滲透壓對比劑可被腎小球濾過并隨尿液排出，對比劑所致高滲透壓會引起滲透性利尿，導致Henle袢上段的鈉重吸收增加，腎小管氧耗增加，髓質缺氧和上皮腎小管損傷進一步加重，降低腎小球濾過率[17]。MCCULLOUGH等[18]研究發現，對比劑產生的高滲環境在細胞凋亡中發揮重要作用。所有碘化對比劑都是滲透性利尿劑，較高滲透壓的對比劑會引起更大的利尿作用。因此，當給予對比劑時，患者可因滲透性利尿導致脫水，腎血流減少，腎濾過減少。這也可能有助于解釋預防性水合作用對 CIN 的有益作用。但也有研究表明，高滲對比劑的不良影響可能依賴于其電荷而不是高滲透壓[19]。

2.5 對比劑的黏度等滲對比劑較低滲對比劑黏度更高，腎小管液體的高黏度會導致各種腎內功能紊亂：首先，腎小管液體黏度的增加會以相同的程度增加血管阻力，從而增加腎小管壓力，阻礙腎小球濾過；其次，血管阻力的增加顯著減慢了腎小管血液流動，對比劑與腎小管上皮細胞的接觸時間延長，腎小管損傷更大；最后，腎小管壓力的增加會擴張腎小管，并且由于腎被膜相當堅韌，腎間質壓力會增加，這將壓迫腎血管，其中包括狹窄的DVR，血管阻力增加進而導致髓質血流量的減少。有動物實驗表明，等滲非離子對比劑黏度較高，與腎小管細胞的接觸時間相對較長，更有可能導致細胞損傷[20]。等滲與低滲離子型對比劑哪種效果更優，值得進一步探究。

綜上所述，CIN的發生與對比劑所致腎血管收縮、ROS的生成及碘劑的直接毒性作用密切相關。

3 CIN危險因素

由于既往研究大多采用高滲對比劑，或主要研究方向是心血管造影，而目前臨床大多采用低滲或等滲對比劑靜脈注射，因此，CIN的發生率實際上被高估了[21]。但不可否認的是在高?；颊咧蠧IN的發生率不容小覷。因此，在早期階段識別有風險的CIN患者，以實施預防策略，降低CIN的發生率非常重要。慢性腎功能不全、糖尿病是CIN發生的重要危險因素，此外，高滲對比劑、對比劑用量較大、高齡、腎毒性藥物的使用、低血壓、血容量不足、女性、充血性心力衰竭、肝硬化、動脈粥樣硬化和貧血等均會增加CIN的發生率。在接受冠狀動脈造影術(coronary angiography，CAG)的患者中，CIN的發生率為 2%～25%[22-23]。接受經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療的急性ST段抬高型心肌梗死患者CIN總體發生率達13.3%，其與高血壓、糖尿病、既往心肌梗死病史、年齡、左前降支受損、Killip 分級≥2及左心室射血分數降低密切相關[24]。有研究表明，肥胖及低密度脂蛋白膽固醇、術前血糖水平較高也可能是CIN的危險因素[25-27]。

4 CIN預防措施

目前，尚無改善既定CIN結局的治療措施，因此早期診斷和預防成為關鍵。盡量減少對比劑的用量并提供足夠的水合作用是有效預防的基石。

4.1 識別高?；颊逤IN在原有腎功能正常的患者中并不常見。實際上，CIN在腎功能不全的患者中更常見，特別是糖尿病腎病患者[28]。在臨床診療過程中，需依危險因素分層，制定個體化的預防措施，做好充足的術前準備，盡可能減少CIN的發生。目前，除依據血肌酐升高來評估腎臟功能外，胱抑素C因半衰期短，與肌酐相比能夠更早地顯示出血清中水平變化而被認為是一個更好地反映腎功能變化的指標。胱抑素C是一種內源性低分子量蛋白酶抑制劑，很容易通過腎小球膜濾過，既不被分泌也不被腎單位重吸收，性質較為穩定。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白也可作為CIN的早期診斷指標[29]。

4.2 對比劑滲透壓及用量高滲離子型對比劑因其較強的腎損害已被淘汰。目前，臨床中常用的是低滲或等滲非離子型對比劑。DU等[30]納入了9 431 例接受PCI術的患者為研究對象，結果表明，與使用低滲對比劑的患者相比，使用等滲對比劑能顯著降低PCI患者術后CIN的發生率。但也有研究顯示，等滲對比劑盡管滲透壓更低，但黏度更高，而目前由于水化治療的普遍開展，稍高滲透壓的對比劑所致CIN發生率已經明顯降低，故等滲對比劑因其較高的黏度可能會增加CIN的發病率[31]。

對比劑用量降低將很大程度減少CIN的發生。《中華放射學雜志》關于碘對比劑使用指南(第2版)推薦，如果有必要進行重復造影，建議2次時間間隔大于14 d[32]。對比劑不存在任何“安全”劑量，即使是非常有限的對比劑劑量也可能在高危患者中引起CIN。在所有患者中，應使用解決臨床診斷問題所需最小量的對比劑。

4.3 對比劑的給藥途徑同等劑量的對比劑通過各級動脈及靜脈進入人體，在腎臟中分布濃度不同，對腎臟的損傷也不同。WANG等[33]研究表明，對于注射碘克沙醇(1.0 g·kg-1)的兔模型，經腎動脈注射較相同劑量的經股動脈或耳靜脈注射所致的腎損傷更為顯著。歐洲泌尿生殖放射學會更新的指南中明確了靜脈對比劑給藥的CIN發生風險低于動脈給藥(相似劑量)[34]。臨床實踐證明，通過橈動脈進行PCI術的大出血率較通過腹動脈低[35]，大出血會導致血流動力學不穩定，進而影響腎灌注，導致腎功能受損。一項薈萃分析表明，與股動脈入路相比，經橈動脈入路行PCI患者的CIN發生率更低，尤其是對于ST段抬高型心肌梗死患者中更為明顯[36]。

4.4 水化治療腎細胞中對比劑的濃度和持續時間是影響CIN發生的重要影響因素。有研究發現，二肽酶-1可促進腎小管重吸收對比劑，抑制二肽酶-1的分泌可能成為預防和治療 CIN 的新策略[37]。在機體水合狀態下，對比劑排泄快，而在脫水狀態下，對比劑的吸收會增強，這解釋了對有CIN風險的患者進行水化治療的有效性[37]。水化治療能夠預防CIN的發生，原因主要在于：水化治療可糾正患者亞臨床脫水狀態；抑制管-球反饋，擴張腎小管；促進對比劑排出；緩解腎小管堵塞。但關于水化治療中補液給藥的最佳體積和方案尚未達成共識。

有研究證實，靜脈給藥水化治療CIN優于口服[38-40]。但也有研究表明，靜脈和口服2種水化方式在冠狀動脈性心臟病合并心功能不全患者中均可有效預防CIN的發生，且無明顯統計學差異，但對于心功能Ⅲ級患者口服給藥水化治療更為安全[41]。

既往有研究表明，等滲生理鹽水較半等滲液體水化治療在預防CIN方面效果更優[42]。但錢惠東等[43]研究表明，對于心功能不全行冠狀動脈介入術的患者，半滲與等滲鹽水2種水化方式預防CIN發生的效果相當。碳酸氫鈉可通過堿化腎小管液、減少自由基的產生減輕腎臟損害。但ZAPATA-CHICA等[44]研究發現，碳酸氫鈉與氯化鈉對存在CIN危險因素患者的水化治療效果比較差異無統計學意義。一項大型且有足夠效力的隨機雙盲對照試驗表明，與質量分數 0.9%氯化鈉相比，碳酸氫鈉水化治療并未減少接受血管造影術患者的腎臟并發癥風險[45]。

4.5 停用腎毒性藥物對存在CIN風險的患者，需要對所用藥物進行審查，并在臨床上適當地停用可能具有腎毒性的藥物，包括兩性霉素B、順鉑、抗排斥藥物、非甾體抗炎冠狀動脈造影藥物、抗生素等，尤其是，氨基糖苷類抗生素為首要的腎毒性藥物。血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑也有可能會增加CIN的發生。研究顯示，接受 CAG或PCI治療的11 447 例患者中，服用血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑的患者比未服用藥物者更有可能出現對比劑誘發的急性腎損傷(優勢比1.43，95%置信區間：1.06～1.94)[46]。

二甲雙胍通常以原型經腎臟排泄，沒有直接的腎毒性，但是，當使用對比劑后腎血管內皮細胞及腎小管受到損傷，二甲雙胍排泄減慢，導致二甲雙胍蓄積而造成乳酸酸中毒。荷蘭相關指南中指出[47]，如果腎小球濾過率<60 mL·min-1·1.73 m-2，則從對比劑注射當日起停止使用二甲雙胍;如果腎小球濾過率無明顯惡化，建議在對比劑輸注2 d后重新開始使用二甲雙胍。對于腎功能不全的患者，建議在患者接受靜脈注射對比劑時停止使用二甲雙胍。

4.6 中西醫結合治療對于CIN的防治，目前仍以西醫為主，中醫療法仍處于探索階段。研究發現，N-乙酰半胱氨酸溶液、尼可地爾、前列地爾、還原性谷胱甘肽、強化阿托伐他汀、維生素C等均可預防CIN的發生。一項多中心研究結果表明，N-乙酰半胱氨酸溶液在降低CIN的發生率、病死率方面缺乏療效[48]。但另一項薈萃研究表明，在接受對比劑給藥的患者中，N-乙酰半胱氨酸溶液給藥可顯著降低血清肌酐水平[49]。此外，有研究發現，尼可地爾可以通過減少ROS的生成、激活心血管ATP敏感性鉀通道，減少慢性腎病患者的氧化應激，從而改善腎臟損傷。FAN等[50]研究發現，在接受心導管術治療的腎功能不全患者中，口服尼可地爾能夠在一定程度上減少CIN的發生。

中醫學認為，對比劑為外邪之物，其防治CIN的宗旨為增強自身抵御外邪及康復的能力[51]。有研究表明，冬蟲夏草、尿毒清顆粒、丹紅注射液、腎康注射液、紅花黃色素注射液等均對CIN的發生具有一定的預防作用[52-56]。

4.7 促排尿腎臟外髓質轉運活動增強會增加耗氧量，從而引起腎缺氧，其在CIN的發病中起重要作用。呋塞米可通過減少活躍的腎小管重吸收來保護腎臟，其機制可能為：尿量增加將減少對比劑與腎小管上皮的接觸時間，從而減少腎小管上皮損傷。保持高尿流率、減少對比劑在腎小管中的暴露時間是減少對比劑所致腎臟損害的關鍵。有研究發現，使用呋塞米對成人CIN患者沒有顯著的臨床益處，大劑量呋塞米甚至會增加腎毒性[57-58]。沈虹等[59]一項針對CIN高風險患者的研究表明，與單純水化治療相比，水化聯合小劑量呋塞米治療能夠降低CIN的發生率，同時在一定程度上能夠預防心功能的惡化。目前，CIN患者術后使用利尿劑是否有一定的腎臟獲益，仍需進一步探究。

4.8 血液凈化對比劑造影后血液凈化能夠在一定程度上降低血液中對比劑濃度，對于腎功能較差的患者，使用對比劑后短時間內血液凈化能夠避免腎功能進一步惡化。一項關于腎臟替代療法的薈萃分析顯示，血液透析可能會增加CIN的發生風險[60]。ANDREUCCI等[61]研究表明，預防性血液透析并不能降低CIN的發生率，即使立即進行透析，早期損傷已經引發了無法逆轉的致病事件。但有研究表明，行PCI術高危患者術后盡早開始短時間血液凈化能夠預防慢性腎臟病 3期和4期患者CIN的發生[62]?？偟膩碚f，考慮到資源影響以及與血液凈化相關的風險，不推薦預防性使用血液凈化。

5 小結

腎血管收縮、ROS生成及對此劑的直接毒性作用與CIN的發生密切相關，水化治療、使用低滲或等滲對比劑及中藥等在一定程度上可預防CIN的發生。未來有待更為詳細深入的探究，相信隨著國內外各界學者的協同合作，一定能在減少CIN發生方面有所發展。