原發性膜性腎病患者急性腦梗死危險因素分析

孟園園，石 巖，李 瑾，馬東紅，郭明好

(新鄉醫學院第一附屬醫院腎臟病醫院腎內科，河南 衛輝 453100)

原發性膜性腎病(primary membranous nephropathy，PMN)是一種非炎癥性自身免疫性疾病，PMN 是40歲以上非糖尿病成人腎病綜合征的最常見原因[1]。血栓形成是PMN患者較為嚴重的并發癥之一，尤其是急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)，可嚴重影響患者的預后，是導致患者殘疾和死亡的主要原因。一項針對298例腎病綜合征患者的回顧性研究顯示，靜脈血栓事件的年發病率為 1.02%，動脈血栓形成的絕對風險為1.48%[2]。目前，關于PMN并發ACI的臨床特點及危險因素研究報道較少；因此，本研究通過回顧性分析PMN并發ACI患者的臨床特征、實驗室指標及影像學資料，探討PMN并發ACI相關危險因素，以期為臨床PMN并發ACI患者的防治提供參考指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年7月至2021年5月新鄉醫學院第一附屬醫院收治的經臨床和腎穿刺病理活檢診斷為PMN且臨床和病理資料完整的93例患者為研究對象，根據是否并發ACI分為PMN并發ACI組(n=30)和PMN未并發ACI組(n=63)。病例納入標準：(1)符合原發性腎病綜合征診斷標準[3]，并經臨床和腎穿刺病理活檢確診為 PMN。(2)并發ACI患者符合2018年中國急性缺血性腦卒中診治指南中ACI診斷標準[4]，且經頭顱CT、磁共振平掃或彌散加權成像證實顱內存在可以解釋相應癥狀的新發梗死病灶；(3)患者的臨床資料完整。排除標準：(1)合并急性和慢性感染疾病；(2)合并其他部位急性血栓栓塞性疾?。?3)未控制的糖尿病和高血壓病患者；(4)妊娠患者。本研究獲得醫院醫學倫理委員會審核批準(倫理審批號EC-021-111)，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集通過查閱病歷資料收集患者的臨床資料，包括：(1)患者性別、年齡及有無吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、抗凝藥物應用史、病理分型等一般情況；(2)24 h尿蛋白定量、血清白蛋白(albumin，Alb)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholestero，LDL-C)、三酰甘油(triglycerides，TG)、D-二聚體、血小板計數、血尿酸(uric acid，UA)、血清抗磷脂酶A2受體(phospholipase A2 receptor，PLA2R)抗體滴度等實驗室檢查資料(于本院住院期間確診ACI 72 h內的實驗室檢查資料)；(3)腎穿刺活檢病理分期、頭部影像學表現等腎穿刺活檢及影像學檢查資料。

2 結果

2.1 PMN并發ACI影響因素單因素分析結果見表1。年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、既往應用抗凝藥物史、病理分期、24 h尿蛋白定量、抗PLA2R抗體滴度、UA、ALB、TC與PMN并發ACI無關(P>0.05)；LDL-C、D-二聚體、血小板、TG水平與PMN并發ACI相關(P<0.05)。

表1 PMN患者并發ACI的影響因素單因素分析

2.2 PMN并發ACI影響因素多因素logistic回歸分析結果見表2。校正年齡、高血壓混雜因素后，血小板、LDL-C、血漿D-二聚體是PMN并發ACI的危險因素(比值比=1.008、1.208、1.290，P<0.05)。

表2 PMN患者并發ACI的影響因素多因素logistic回歸分析結果

3 討論

PMN是一種腎臟特異性自身免疫性疾病，也是成人腎病綜合征的主要原因[5]。PMN發病率在原發性腎小球疾病中居首位，多表現為大量蛋白尿。PMN較為嚴重的并發癥是血栓栓塞事件的發生，從血栓形成到血栓消失，可延誤患者的治療，延長患者的住院時間，嚴重影響受累器官甚至導致患者死亡。栓塞部位的不同導致患者的預后差異較大，以腦內動靜脈血栓形成預后較差。PMN并發急性腦動脈血栓事件嚴重影響患者的預后。膜性腎病更易出現血栓栓塞事件，目前膜性腎病是否有異于其他病理類型的獨特的血栓高發原因尚不清楚；有研究表明，膜性腎病患者體內存在抗烯醇化酶抗體，該抗體可能通過干擾纖溶過程造成患者更容易出現血栓栓塞事件[6]，但目前這方面沒有更深入的研究。PMN并發腦梗死的影響因素可能與單純腦梗死發生的影響因素存在差異，一方面PMN患者體內的凝血機制與抗凝機制紊亂，血液黏稠度增加；另一方面，PMN患者常合并高脂血癥、低白蛋白血癥，而具有“鎖水”功能的蛋白大量持續性漏出，導致纖維蛋白原、凝血酶、凝血因子異常持續性增高，使血液呈高凝狀態，增加了動脈血栓形成的風險[7-8]。潘雪瑛等[9]研究報道，并發ACI的PMN患者相較于單純腦梗死患者具有更明顯的蛋白尿、低白蛋白血癥、四肢水腫等臨床特點，部分PMN患者甚至首診以ACI為臨床首發表現。然而，目前關于PMN并發ACI的危險因素報道較少；因此，本研究通過回顧性分析PMN并發ACI患者的臨床特征、實驗室指標及影像學資料，探討PMN并發ACI相關危險因素。

本研究結果顯示，年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、既往應用抗凝藥物史、病理分期、24 h尿蛋白定量、抗PLA2R抗體滴度、UA、ALB、TC與PMN并發ACI無關，LDL-C、D-二聚體、血小板、TG水平與PMN并發ACI相關；多因素分析結果顯示，高水平的D-二聚體、血小板及LDL-C是PMN并發ACI的危險因素。D-二聚體是體內纖維蛋白原經纖溶酶溶解形成的一種特異性降解產物，可以激活炎癥級聯反應而加重血管內皮細胞損傷，增加血栓形成的風險[10]。PMN患者存在原發性和繼發性止血功能的過度活躍，二者間相互作用，其中包括低蛋白血癥致血小板對ADP反應增強，且血小板表面IIb-iia 表達增加，刺激血小板的活化與聚集[11]；PMN患者由于白蛋白較低，致血漿膠體滲透壓下降，紅細胞壓積增大，血液黏滯度增加，而使血小板聚集，促進血栓的形成[12]。血漿中LDL極易被氧化，在血漿中承擔運輸內源性膽固醇的作用，一方面，氧化的LDL沉積在血管內壁，隨著動脈斑塊的產生而蓄積；另一方面，PMN患者自身免疫炎癥反應導致巨噬細胞被其吸收、清除LDL后變成的泡沫細胞聚集在血管壁上，而氧化的LDL可反過來促進血管動脈硬化的炎癥反應及加重硬化程度?；赩irchow的血栓形成三聯癥，包括血漿高凝血癥(血漿形成血凝塊的趨勢增加)、血流變化(淤滯和湍流)和內皮功能障礙[5,13]。因此，認為PMN并發ACI可能與體內內皮細胞功能障礙、凝血與抗凝血系統的紊亂及血管動脈的硬化等多方面有關，而D-二聚體、血小板及LDL-C可作為判斷PMN并發ACI的標志物。有研究報道，抗PLA2R抗體滴度與PMN的嚴重程度有關，發生腦梗死患者的抗PLA2R抗體陽性率可高達90%[14-15]。PLA2R是存在于人腎小球足細胞膜上的跨膜糖蛋白，與相應的蛋白質形成免疫復合物，沉積在腎小球上進一步激活補體參與炎癥反應，抗PLA2R抗體滴度高的患者蛋白尿和低白蛋白血癥程度更為嚴重[16]。劉蕾等[17]研究證實，PMN患者凝血功能障礙與血小板功能亢進關系密切，而血小板功能亢進與腎病綜合征狀態有關，與抗PLA2R抗體無明顯關系。本研究中PMN并發ACI患者抗PLA2R抗體滴度雖然高于PMN未并發ACI患者，但2組間比較差異無統計學意義，考慮與所收集抗體滴度水平僅來源于血液標本有關。

綜上所述，PMN并發ACI的風險較前升高，且起病較為隱匿，容易被忽視。血漿中高水平D-二聚體、血小板、LDL-C可能是PMN患者發生ACI的獨立影響因素，臨床上對具有高危因素的PMN患者應早期監測血生物化學指標變化，做到早期診斷、強化治療，避免ACI的發生。但本研究主要是對患者住院期間的資料進行分析，且部分患者出現不典型癥狀時未行影像學檢查，可能造成PMN并發ACI患者的漏檢。