心臟移植術后并發心臟移植物血管病變研究進展

周 強，楊 斌，周志明，王 琰

(1.新鄉醫學院研究生處，河南 新鄉 453003；2.鄭州市第七人民醫院心臟移植中心，河南 鄭州 450016)

心臟移植是目前公認的治療終末期心力衰竭的金標準。雖然心臟移植在我國起步較晚，但其發展快速。隨著2009年中國心臟移植登記處和2015年中國公民自愿器官捐獻制度的建立，心臟移植的數量和移植患者遠期存活率有了很大的提高。目前，我國有57家合格的心臟移植單位。截至2019年，共登記了3 756例心臟移植手術[1]。但心臟移植可并發術后出血、低心排綜合征、急性右心衰竭、心律失常、消化不良、急性胃黏膜損傷、腦出血、腦缺血缺氧性損傷、急性腎衰竭、感染、心臟移植物血管病變(cardiac allograft vasculopathy，CAV)等[2]，其中CAV會嚴重影響心臟移植患者遠期生存率[3]。目前，我國對心臟移植術并發CAV的研究報道還較少，因此，本文就國內外關于心臟移植術并發CAV的研究進展進行綜述，以期提高臨床工作者對CAV發病機制、診斷技術和防治的認識，減少CAV的發生，提高心臟移植患者遠期生存率。

1 CAV發生情況

CAV被長期喻為心臟移植的“阿喀琉斯之踵”，根據國際心肺移植協會的數據，CAV導致晚期(5～10 a)移植死亡占心臟移植患者總體死亡的32.3%，超過移植后惡性癌變和感染所致死亡(分別為24.9%、10.8%)。研究發現，CAV發生率會隨著同種異體移植時間的延長而增加，可從第5年時的29.3%增加到第10年的47.7%[4]。近年來，隨著新型診斷技術的興起，使CAV的早期診斷成為可能，同時對CAV的認識進一步加深，特別是CAV與冠狀動脈疾病的關系。CAV的發生與冠狀動脈疾病發生不同，但又有許多共同的危險因素，包括高血壓、糖尿病和高膽固醇血癥[5]。另外，既往的臨床試驗也顯示了他汀類藥物、阿司匹林、硝酸酯類等藥物在預防CAV進展上的有效作用[6]。TREMBLAY-GRAVEL等[7]研究了加拿大單個中心1983年至1998年和1999年至2011年2個時期總共313例心臟移植患者CAV患病率，結果顯示，1983年至1988年CAV的患病率(38.0%)高于1999年至2011年(23.0%)；但1983年至1988年2、3級CAV患者比例(17.0%)與1999年至2011年(20.0%)比較差異無統計學意義；由此說明，CAV嚴重程度的加重與預后的惡化具有一定的同步性，CAV是可預防和治療的，其患病率可隨著多種因素的變化而升高或降低，這提示臨床上需要對CAV進行嚴格監測和積極預防。

2 CAV的血管變化特點

研究發現，在心臟移植初期死于心臟移植并發癥患者的壁內血管內膜增厚進展更快，其嚴重程度與移植后發生排斥反應的次數和嚴重程度呈正相關[4,7]。動脈粥樣硬化斑塊病變不規則且集中在局部，較易影響近端血管并破壞內部彈性膜層；與動脈粥樣硬化斑塊病變特點不同，CAV病變分散且斑塊規則呈圓柱形(向血管中心增厚內膜)，不會破壞內部彈性膜層，且通常不含鈣，表現特征為血管內膜纖維肌肉增生、動脈粥樣硬化和血管炎[8-10]。這2種病理病變類型可以共存于年齡較大的供體同種異體移植物中。移植的心臟中預先已存在的動脈粥樣硬化疾病可增加CAV的進展，但脂肪條紋、內膜糜爛、纖維帽變薄、彈性層的明顯破壞在CAV中較少見[6]。

3 CAV的發病因素

3.1 CAV發生的免疫機制早期的病理學研究提出CAV的出現是由于慢性排斥反應所形成的假設，目前，這一假設已經得到相關免疫理論的支持。心臟移植后藥物控制的適應性免疫系統和先天性免疫系統相互作用，可導致長期血管炎癥病變和損傷，其發生機制可能是：宿主樹突狀細胞不斷適應和內化主要組織相容性復合物肽(major histocompatibility complex，MHC)，并向T細胞受體呈現同種異體抗原[11-12]。此外，內皮細胞也可呈現外源人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)分子和共刺激物[11-12]。抗原呈遞細胞與宿主T細胞之間的相互作用導致T細胞活化并釋放白細胞介素(interleukin，IL)-2、IL-4、IL-5、IL-6、干擾素-γ及腫瘤壞死因子-α等促炎細胞因子；同時，內皮細胞會上調細胞黏附分子-1、血管細胞黏附分子1和P-選擇素等相關黏附分子；從而使巨噬細胞被募集到發生炎癥反應的內皮，促進促炎反應和纖維化級聯反應，最終導致內膜平滑肌細胞的遷移和增殖，發生過度的纖維增生反應[12-14]。研究發現，HLA抗原錯配數量與CAV嚴重程度相關[11,15]，而且HLA互相匹配不僅能夠提高移植后存活率，也是心臟移植存活的獨立預測指標[16]；同時抗體介導的排斥反應與CAV的發生也明顯相關[17]。研究報道，在心內膜活檢樣本上CD3細胞的浸潤及其補體的激活預示著CAV的發生[18]。此外，移植后供體特異性抗體(donor specific antibody，DSA)介導的免疫反應，尤其是DSA轉為MHC Ⅱ型抗原，與CAV的發生和不良預后顯著相關[19]。

3.2 CAV發生的非免疫因素用急性和慢性排斥反應等免疫因素解釋CAV的發生和進展是不充分的，非免疫因素對CAV的發生和進展也起到重要作用，其中供體心臟出現的冠狀動脈粥樣硬化起到主要作用。CAV的發生與冠狀動脈疾病有許多共同的因素，包括高血壓、糖尿病和高膽固醇血癥。眾所周知，動脈粥樣硬化發生的關鍵因素是血管內皮產生炎癥反應，而CAV與動脈粥樣硬化的機制不同。研究報道，免疫藥物抑制方案會增加心臟移植患者出現糖耐量減低、高血壓、血脂異常、肥胖(體質量指數>30 kg·m-2)和腎功能不全的風險，且這些因素均與CAV的發生和發展有關[11-12,20]。有研究報道，移植年齡較大尤其是50歲以上供體移植物的患者心血管疾病發生率較高，且有較高的CAV發生風險[20-21]。此外，巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染也是CAV發生的因素，CMV會觸發同種異體移植的免疫反應，使炎癥細胞聚集并增加趨化因子和細胞因子水平[22]。上述因素均會導致內皮活化，使黏附分子、趨化因子、血管生長因子和血栓形成因子表達上調，最終導致適應性免疫和先天免疫的激活[11]。另外，移植過程中人為因素和外部因素也可導致組織損傷而使患者移植后發生心血管疾病。在腦死亡或循環死亡(心死亡)捐獻者的腎上腺素、去甲腎上腺素等激素水平會有不同程度升高，這些激素會對供體心臟的血管內皮造成不同程度損傷；而在植入過程中，移植心臟血管內皮還會遭受缺血-再灌注損傷和氧化應激損傷[11]。

4 CAV的診斷

因為心臟移植的去神經化，CAV的病變發展通常難以被發現，所以，應系統性地評估CAV的病情進展。CAV的癥狀包括胸痛、勞力性呼吸困難、心律不齊、心力衰竭等癥狀，甚至在無脈沖電活動的情況下猝死[10,12]。多普勒超聲心動圖檢查在晚期心臟血管病變檢查中的意義是有限的，多作為一種補充檢查方式，不能明確心臟是否存在血管病變[23]。目前在臨床上，正在極力推動用具有高預測價值的非侵入性成像技術來代替當前已是金標準的侵入性冠狀動脈血管造影術。

4.1 冠狀動脈血管造影術冠狀動脈造影術在20世紀80年代得到廣泛應用，這項技術首次通過體內診斷的方法評估出早期CAV的管腔狹窄。此外，冠狀動脈造影術有助于對患者進行隨訪。但是，由于早期缺乏CAV冠狀動脈造影術診斷的嚴重程度分級標準，限制了其臨床應用。2010年ISHLT提出了CAV分級的標準化命名法，現已被普遍采用[23]。PRADA-DELGADO等[24]對169例心臟移植患者進行了(5.6±2.8)a的隨訪，行冠狀動脈造影檢查，并采用CAV分級進行研究，結果顯示，18.1%的患者發生了死亡，而CAV是心臟移植后不良事件的獨立預測因子。總之，ISHLT CAV分級標準的優點已經得到驗證，冠狀動脈造影術也已經成為CAV的臨床診斷標準并被認可。

4.2 血管內超聲(intravascular ultrasound，IVUS)冠狀動脈造影僅可用于在血管管腔狹窄之后早期動脈壁變性或離心性血管重塑的檢測。20世紀90年代，IVUS被確認為是檢測CAV的重要方式。IVUS與冠狀動脈造影術聯合使用可測量最大內膜厚度(maximal intimal thickness，MIT)和總動脈粥樣斑塊體積。移植后4～6周進行IVUS檢測，檢出的心臟血管斑塊是供體自帶的斑塊，與CAV發作的相關性并不顯著；因此，移植4～6周后，應對患者進行連續的IVUS檢查跟蹤，以觀察CAV隨時間的進展變化和病變特點。SATO等[25]利用IVUS監測心臟移植患者，結果顯示，在心臟移植后的第1年內，患者的MIT增加>0.5 mm，發生死亡或移植物功能喪失的概率更高，且患者新出現血管腔狹窄或者不規則的概率也更高；同時此研究通過IVUS監測出，超過25%的患者表現出冠狀動脈斑塊繼續加速進展的現象，因此，CAV發生風險更高。

4.3 光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)與IVUS相比，OCT的分辨率提高了10倍，且在一定程度上提供了對血管壁微結構和虛擬重塑的組織學分析。CLEMMENSEN等[26]應用OCT描述CAV的表型，并確認OCT可評估不同嚴重程度CAV；此外，該研究指出OCT能夠檢測CAV相關的斑塊成分，并能早期檢測和區分血管造影中不可見的血管壁疾病；并提出分層纖維化斑塊(layered fibrotic plaque，LFP)是CAV最常見的斑塊成分，與巨噬細胞浸潤相關，且可能與組織壁血栓引起的CAV進展有關。CLEMMENSEN等[27]對心臟移植患者進行OCT檢測，結果顯示，心臟移植后第1年，早期CAV形成的特征是內膜明顯增厚，且與LFP進展密切相關；而脂質斑塊和鈣化的程度保持相對穩定。因此，LFP的形成可能是CAV的一個關鍵機制。

4.4 冠狀動脈CT血管造影術(computed tomography angiography，CTA)CTA在移植受者隨訪中具有一定價值，其具有取代侵入性冠狀動脈血管造影術的潛力。但是，由于高靜息心率對圖像質量的負面影響，空間分辨率限制了其對直徑小于2 mm動脈的評估，且碘造影劑可能加重急性腎損傷的潛在風險和輻射暴露及其相關的癌癥風險，限制了其在臨床上的廣泛應用[28]。另外，FOLDYNA等[29]研究報道，經CTA檢測獲得的冠狀動脈壁VLR、WB和纖維化組織是CAV特有的標志，這3個參數結合有助于檢測早期CAV。

4.5 多巴酚丁胺負荷超聲心動圖(dobutamine stress echocardiography，DSE)DSE是移植醫師的另外一種評估CAV或心臟功能的工具，尤其是對存在腎功能不全患者，因為腎功能不全限制了常規血管造影劑的使用[30]。針對DSE對CAV診斷價值的驗證研究已經開展了20多年，有研究報道，DSE對CAV檢測的敏感度為1.7%～93.8%，DSE的總體診斷比值比為9.1，特異度為54.8%～98.8%[28]。另有研究報道，DSE對重大心血管事件的陰性預測值為92%～100%[31-33]。然而，有研究報道，DSE對移植手術后至少5 a內的心臟異體移植接受者檢測CAV的敏感度僅為7%～28%。但KHEMKA等[34]研究報道，DSE對血管造影能夠檢測到的CAV的敏感性較低，僅為7%。雖然，通過造影劑輔助可以測定冠狀動脈血流儲備，但這些附加技術的應用受到超聲心動圖成像質量的限制，且無法獲取具體的CAV病變范圍。

4.6 正電子發射層析成像技術(positron emission tomography，PET)PET是臨床上一種成熟的定量成像技術，可以評估心肌血流量；當加入血管擴張劑時，還可評估冠狀動脈功能。WIEFELS等[35]對PET測得的血流參數和侵入性檢測血流動力學指標之間進行對比，結果顯示，PET能夠檢測出心肌流量儲備，而壓力心肌血流量和冠狀動脈血管阻力對血管造影1～3級CAV的診斷效能較差，但較IVUS對CAV的診斷準確性高，PET檢測效果與侵入性冠狀動脈血流指數顯著相關。KONERMAN等[36]研究報道，PET可以有效評估CAV的嚴重程度，心肌血流儲備<2.0會增加CAV的患病風險[36]。

5 CAV的防治

雖然重復心臟移植是治療CAV的一種選擇，但再次移植后的預后較第1次心臟移植后差，且只有特定符合條件的患者才可以再次進行移植。藥物免疫抑制治療仍然是CAV的主要治療方式，如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑和霉酚酸酯可減少CAV的發病和進展。有研究表明，鈣調神經磷酸酶抑制劑也可預防CAV。目前，單克隆抗體、抗胸腺細胞球蛋白和硼替佐米預防CAV發病或延緩CAV進展的作用還正在研究[37]。他汀類藥物可改善血管病變，其作用機制可能與降脂和不依賴脂質的免疫調節相關，而他汀類藥物的選擇取決于藥物與藥物的相互作用[38]。預防CAV的其他輔助方法包括抗氧化維生素、阿司匹林、血管擴張劑、葉酸治療以及針對性的CMV預防。因此，早期啟動增強免疫抑制治療可預防CAV[39]。

6 結語與展望

綜上所述，CAV仍然是影響心臟移植患者長期存活的主要問題。CAV的治療始于對其發病機制的了解。因此，仍需要更多的研究來確定導致彌漫性血管病發展的炎癥級聯反應的上游誘因；甚至可以追溯疾病更早階段，由于在供體死亡時觸發了級聯損傷，早期應用免疫抑制治療可能有益于停止下游病理改變。在診斷方面，目前研究已經鑒定出各種微RNA作為疾病診斷的潛在標志物[40]，但是仍需要新的非侵入性生物標志物。此外，基于生物標志物和臨床參數的CAV開發模型可以取代侵入性成像技術。目前，雖然在CAV的診斷、治療和預防方面已經取得很大的進步，但仍然有很大空間需要提升；基于目前的方法，可為未來CAV的研究提供潛在的方向，從而有望擴大心臟移植接受者的壽命和生活質量。