基于數據挖掘及網絡藥理學探討韓斐教授治療小兒過敏性鼻炎經驗

張思 范菲 韓斐

〔摘要〕 目的 探討韓斐教授治療小兒過敏性鼻炎的臨床用藥規(guī)律以及核心藥對的潛在作用機制。方法 收集2019年4月至2021年4月于中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院韓斐教授門診就診的過敏性鼻炎患兒的初診處方，建立處方數據庫。采用用藥頻數統(tǒng)計及關聯規(guī)則算法挖掘韓斐教授治療小兒過敏性鼻炎的核心藥對，并利用網絡藥理學方法對核心藥對的作用機制進行分析。結果 共有178首處方納入研究，白芷-辛夷藥對為韓斐教授治療本病的核心藥對;白芷-辛夷藥對的重要活性成分有β-谷甾醇、豆甾醇等;活性成分與疾病交集22個靶點;藥對活性成分抗調控的主要信號通路有鈣離子信號通路、IL-17信號通路、TNF信號通路等。結論 韓斐教授臟腑辨證從肺、心、肝、脾論治小兒過敏性鼻炎，以疏散風邪、疏肝健脾養(yǎng)心為法，核心藥對是白芷-辛夷;白芷-辛夷藥對可能通過鈣離子信號通路、IL-17信號通路、TNF信號通路起到改善過敏性鼻炎的作用。

〔關鍵詞〕 過敏性鼻炎;數據挖掘;網絡藥理;藥對;白芷;辛夷;兒童

〔中圖分類號〕R276.1 ? ? ? 〔文獻標志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.01.030

〔Abstract〕 Objective To explore the clinical medication rule of professor Han Fei in the treatment of children with allergic rhinitis and the potential mechanism of the core drug pair. Methods The first-diagnosed prescriptions of children with allergic rhinitis who visited professor Han Fei's outpatient clinic of Guang'anmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences from April 2019 to April 2021 were collected， and a prescription database was established. Drug frequency statistics and association rule algorithms were used to excavate professor Han Fei's core drug pairs for the treatment of children with allergic rhinitis， and network pharmacology method was used to analyze the mechanism of action of the core drug pairs. Results A total of 178 prescriptions were included in the study. The Baizhi （Angelicae Dahuricae Radix）-Xinyi （Magnoliae Flos） drug pair was the core drug pair for professor Han Fei to treat this disease; the important active ingredients of the Baizhi （Angelicae Dahuricae Radix）-Xinyi （Magnoliae Flos） were β-sitosterol， stigmasterol; active ingredients and disease intersected 22 targets; the main signal pathways that drugs resist regulation of active ingredients included calcium signaling pathway， IL-17 signaling pathway， TNF signaling pathway， etc. Conclusion Professor Han Fei treats children with allergic rhinitis through visceral theory which coordinating the lung， heart， liver， and spleen， to dispel wind pathogens， and to soothe the liver and invigorate the spleen and nourish the heart. The core drug pair is Baizhi （Angelicae Dahuricae Radix）-Xinyi （Magnoliae Flos）; the drug pair Baizhi （Angelicae Dahuricae Radix）-Xinyi （Magnoliae Flos） may play a role in improving children with allergic rhinitis through calcium signaling pathway， IL-17 signaling pathway and TNF signaling pathway.

〔Keywords〕 allergic rhinitis; data mining; network pharmacology; drug pair; Baizhi （Angelicae Dahuricae Radix）; Xinyi （Magnoliae Flos）; children

過敏性鼻炎又稱變應性鼻炎，是特應性個體接觸過敏原后由IgE介導的鼻黏膜慢性非感染性炎癥疾病，臨床上以鼻癢、噴嚏、鼻塞和流涕為典型特征[1]。全世界范圍內過敏性鼻炎的發(fā)病率逐年上升，全球的患者超過5億[2]。在兒童和青少年中尤其多發(fā)，流行病學顯示過敏性鼻炎在6～7歲兒童的患病率為8.5%，在13～14歲青少年群體中高達14.6%[3]。兒童過敏性鼻炎雖不屬于危及生命的疾病，但此病有頻繁及持續(xù)的鼻塞、流涕、打噴嚏等不適癥狀，還可引起腺樣體肥大、哮喘等疾病，給患兒的生活、學習造成嚴重的影響，應積極予以治療[4]。西藥多采用抗變應治療，癥狀容易反復。與西藥治療相比，中藥治療具有選擇性廣、不容易耐藥的優(yōu)勢，不僅能有效緩解鼻炎癥狀，不良反應少，還能增強患兒體質，減弱患兒的變應狀態(tài)，在家長及患兒群體中廣受好評。

韓斐教授為中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院兒科主任、主任醫(yī)師、博士研究生導師，從事中醫(yī)兒科臨床工作三十余年，主張內因與外因相結合，辨證候與辨臟腑相結合，從肺、心、肝、脾論治過敏性鼻炎的治療方法[5]。在小兒過敏性鼻炎的中醫(yī)藥治療方面，積累了豐富的經驗。韓斐教授認為小兒過敏性鼻炎屬于中醫(yī)學“鼻鼽”的范疇，鼻為肺竅，鼻之病變責之于肺，此外還與心、肝、脾相關。主要病機為肺竅不利，兼有心神失養(yǎng)、肝失調達、脾土不足。小兒“心常有余、肝常有余”的先天稟賦特點是發(fā)病的內因，同時“肺常不足、脾常不足”導致易感風邪、上襲肺竅為主要外因。用藥以輕宣溫潤之品為主，疏散風邪，兼以疏肝健脾養(yǎng)心。

本研究采用回顧性研究，通過收集韓斐教授治療小兒過敏性鼻炎的臨床處方，借助數據挖掘手段和網絡藥理學的研究方法，探討總結其治療過敏性鼻炎的用藥特色與規(guī)律，初步闡述其藥物的作用機制，豐富和發(fā)展中醫(yī)藥治療過敏性鼻炎的手段。

1 資料與方法

1.1 ?資料來源

收集2019年4月至2021年4月于中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院韓斐教授門診就診的過敏性鼻炎患兒的初診處方。

1.2 ?診斷標準

參照《兒童變應性鼻炎診斷和治療指南》[6]中推薦診斷標準：（1）癥狀：清水樣涕、鼻癢、鼻塞、噴嚏等癥狀出現2項以上（含2項），每天癥狀持續(xù)或累計約1 h以上;（2）體征：常見鼻黏膜蒼白、水腫，鼻腔水樣分泌物;（3）皮膚點刺試驗;（4）血清特異性IgE檢測。具有上述臨床表現（癥狀、體征），并同時具備皮膚點刺試驗或血清特異性IgE檢測2項中任何一項的陽性結果，方能確診小兒過敏性鼻炎。

1.3 ?納入標準

符合上述診斷標準;患者病例資料、處方記錄完整;經韓斐教授診治，采用口服湯劑或免煎顆粒劑治療有效的病例。

1.4 ?排除標準

患兒依從性差，未按醫(yī)囑服藥;出現嚴重的并發(fā)癥或合并其他系統(tǒng)疾病。

1.5 ?處方數據庫建立及數據規(guī)范化

根據本研究納排標準，共篩選出178例過敏性鼻炎患兒病案。由雙人將178例首診處方標準化錄入Microsoft office Excel 2010軟件中建立數據庫。所涉及的中藥參照《中華人民共和國藥典（2020版）》[7]及全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學》[8]統(tǒng)一規(guī)范名稱，如：“棗仁”改為“酸棗仁”、“玉蝴蝶”改為“木蝴蝶”等。

1.6 ?數據挖掘

應用Microsoft office Excel 2010軟件對178例首診處方進行藥物頻數統(tǒng)計，篩選出處方中常用中藥。應用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中Apriori算法，對高頻藥物進行關聯規(guī)則分析，設置相關系數篩選出處方中關聯性強的核心藥對。根據數據分析規(guī)律[9]，將Apriori算法相關參數設置為：最小支持度為10%，最小置信度為80%，最小提升度為1，最大前項數為2。運用 IBM SPSS Statistics 26.0 軟件中的皮爾遜相關系數進行系統(tǒng)聚類分析。

1.7 ?核心藥對作用機制分析

以數據挖掘結果中核心藥對為研究對象，利用中藥系統(tǒng)藥理學分析平臺（traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform， TCMSP）（http：//tcmspw.com/tcmsp.php）進行化合物的查詢及篩選，然后借助UniProt數據庫（http：//www.uniprot.org/）中的UniProt KB查詢靶點對應的基因，構建藥物有效成分-靶點蛋白-基因數據庫。以“allergic rhinitis”作為關鍵詞，搜索GeneCards數據庫（http：//www.genecards.org/）及OMIM數據庫（https：//www.omim.org/），檢索及篩選靶點基因，得到過敏性鼻炎的疾病靶點，并與核心藥對靶點取交集，篩選出核心藥對與過敏性鼻炎的共同作用靶點。將交集靶點基因導入到Cytoscape 3.7.1（www.cytoscape.org）軟件，構建核心藥對治療過敏性鼻炎活性成分-靶點網絡圖。將交集靶點上傳至STRING 11.0數據庫（http：//stringdb.org/），構建“核心藥對-靶點-過敏性鼻炎”蛋白相互作用（protein-protein interaction， PPI）網絡圖。最后應用Metascape（http：//metascape.org）進行基因生物過程（GO）富集分析與信號通路（KEGG）富集分析，利用R語言對結果進行可視化處理，依據P<0.05篩選核心藥對治療過敏性鼻炎的靶點的生物過程及信號通路，進一步闡明該核心藥對治療過敏性鼻炎的作用機制。

2 結果

2.1 ?韓斐教授治療小兒過敏性鼻炎處方數據挖掘

2.1.1 ?用藥頻次 ?韓斐教授178個首診處方中共包含192種中藥（3083次），取用藥頻次在前20位的中藥作為高頻藥物（頻次≥40次）。使用頻次較高的前5位中藥分別是辛夷（頻次164次，92.14%）、白芷（頻次162次，91.01%）、荊芥（頻次138次，77.53%）、藿香（頻次127次，71.35%）、桔梗（頻次125次，70.23%）。見表1。

2.1.2 ?關聯規(guī)則 ?對高頻藥物（使用頻次≥40次）進行關聯規(guī)則分析，根據預先參數設置，得到“頻繁項集”即藥物組合，進一步從中篩選出支持度≥70%的藥物組合。綜合頻數統(tǒng)計及關聯規(guī)則結果分析，可以得出白芷-辛夷為韓斐教授治療小兒過敏性鼻炎的核心藥對。見表2及圖1。

2.1.3 ?聚類分析 ?本研究選取用藥頻數排名前20位的高頻藥物進行聚類分析，采用組間鏈接法，距離測量選擇平方歐式距離，輸出樹形圖格式。在距離=25時，結合臨床經驗將高頻藥物主要分為三大類，第一類：輕宣走肺之品（利竅或疏風），代表藥物有白芷、辛夷、蒼耳子、藁本、荊芥、羌活;第二類：調達肝木之品，代表藥有柴胡、僵蠶、鉤藤、薄荷;第三類：補益心脾之品，代表藥物有煅龍骨、酸棗仁、太子參。見圖2。

2.2 ?核心藥對作用機制

2.2.1 ?白芷-辛夷主要化合物及靶點的篩選 ?檢索TCMSP數據庫中白芷-辛夷所有活性成分及其相關靶點，得到白芷活性成分22個、辛夷活性成分19個，去除重復值，發(fā)現白芷-辛夷藥對含有活性成分31個。活性成分對應的藥物作用靶點白芷有49個、辛夷29個，去除重復靶點，發(fā)現白芷-辛夷藥對的作用靶點為60個。

2.2.2 ?白芷-辛夷與過敏性鼻炎共有靶點的篩選 ?通過對GeneCards和OMIM數據庫檢索去重得到過敏性鼻炎相關疾病靶點1981個，將60個白芷-辛夷藥對的作用靶點與1981個過敏性鼻炎相關疾病靶點兩者取交集，運用R語言繪制韋恩圖，獲得白芷-辛夷藥對與過敏性鼻炎共有靶點22個。見圖3。

2.2.3 ?白芷-辛夷治療過敏性鼻炎活性成分-靶點網絡圖 ?將31個有效活性成分與22個共有作用靶點導入Cytoscape 3.7.1，生成白芷-辛夷治療過敏性鼻炎活性成分-靶點網絡圖，見圖4。分析發(fā)現，化合物MOL000358（β-谷甾醇）的靶點最多，共有14個;其次是 MOL000449（豆甾醇）9個，推測這兩個化合物可能是白芷-辛夷治療過敏性鼻炎的核心成分。另外從結果可分析出在22個作用靶點中有11個靶點與2種或2種以上活性成分相連，充分表明了白芷-辛夷治療過敏性鼻炎多成分、多靶點的特點。

2.2.4 ?PPI網絡與核心靶點分析 ?應用STRING數據庫對得到的共有靶點繪制PPI互作網絡圖，得出白芷-辛夷治療過敏性鼻炎的靶點蛋白31個。其中Degree值大于5的靶點被認為是核心靶點，包括FADD、CASP8、TNFRSF10A、TNFRSF10B、CASP3、PTGS2、FOS、AR、BID、BCL2、ESR1、JUN、SERPINE1等，推測這些靶點可能是白芷-辛夷治療過敏性鼻炎的主要靶點。見圖5。

2.2.5 ?生物過程及通路富集結果 ?通過Metascape對22個白芷-辛夷與過敏性鼻炎交集基因進行分析，結果顯示，白芷-辛夷治療過敏性鼻炎主要通過參與調節(jié)平滑肌收縮、應對氧水平下降等生物過程，見圖6。進一步KEGG分析結果顯示，白芷-辛夷治療過敏性鼻炎主要涉及鈣信號通路、凋亡信號通路、IL-17信號通路、TNF信號通路等，見圖7。

3 討論

3.1 ?病因病機與處方規(guī)律

中醫(yī)學治療過敏性鼻炎歷史悠久，早在《禮記·月令》中就有關于本病的記載：“季秋行夏令，則其大水，冬藏殃敗，民多鼽嚏”[10]。韓教授結合小兒的生理病理特點和臨床經驗認為過敏性鼻炎病在肺、心、肝、脾，關鍵在肺。肺主一身之氣，掌管呼吸，鼻作為氣體出入的通道，與肺直接相連，鼻的生理功能有賴于肺氣調和，如《靈樞·脈度》所言：“肺氣通于鼻，肺和則鼻能知香臭矣”。小兒心、肝有余而肺、脾不足。先天體質虛弱，或后天脾胃失養(yǎng)，土不生金致肺氣表虛，外邪侵襲則肺氣郁閉，肺竅為之壅塞，表現為鼻塞、噴嚏、流涕。肺氣虛，則心火克伐太過，表現為患兒哭鬧、易激惹煩躁、夜睡不安。心、鼻亦存在相關性，正如《難經·四十難》謂：“鼻者，肺之候，而反知香臭，其意何也……心主臭，故令鼻知香臭”，即鼻為肺竅，而其用屬心。肺金氣機不利，進一步影響肝木，從而表現為情緒變化時癥狀加重[11]。本研究利用數據挖掘關聯規(guī)則方法，得到韓斐教授臨床治療小兒過敏性鼻炎的用藥配伍特點。在治療上以宣通鼻竅、祛風理肺為處方核心，用藥如白芷、辛夷、蒼耳子、荊芥、桔梗;佐以養(yǎng)心安神或鎮(zhèn)心安神，用藥如龍骨、牡蠣、酸棗仁之品;再兼以疏風理脾或補脾益氣之法，用藥如藿香、太子參、黨參等;少佐調達肝木、平息肝風之品，用藥如柴胡、僵蠶、鉤藤、薄荷等。

3.2 ?核心藥對分析

本研究運用關聯規(guī)則的數據挖掘手段，得到支持度高達92.13%的核心藥對白芷-辛夷?？v觀古今，白芷-辛夷藥對并非新創(chuàng)，《濟生方》中治療“鼻淵”的經典方劑蒼耳子散（辛夷、白芷、蒼耳子、薄荷）中同樣可見二藥配伍相用，再如《醫(yī)燈續(xù)焰·卷十八（補遺）·鼻·附方》所載：“芷夷散治鼻流濁涕（白芷、辛夷、蒼耳仁、薄荷為末。每二錢，蔥、茶清調服）”。后世國醫(yī)大師干祖望尤善用蒼耳子散，分析其治療鼻淵的處方可見白芷、辛夷、蒼耳子的用藥頻次位列前3[12]，且運用于臨床上療效顯著[13]。一項關于治療過敏性鼻炎的國家專利中藥復方的數據挖掘顯示：220個中藥復方共涉及中藥641味，其中防風、白芷、辛夷的使用頻次位居前3，且核心藥物和關鍵藥物中均包含辛夷、白芷[14]。白芷味辛、性溫，歸胃、大腸、肺經，功效散風除濕、宣肺通竅，為臨床治療鼻炎的首選藥味?！侗静萁洶俜N錄》曰：“凡驅風之藥，未有不枯耗精液者，白芷極香，能驅風燥濕，其質又極滑潤，能和利血脈，而不枯耗。”可見白芷功效芳香通竅而不傷陰，正合小兒純陽體質。小兒過敏性鼻炎為本虛標實之癥，內因多為臟腑虧損、正氣不足，外因多為外邪侵襲等誘因引動發(fā)作。當寒邪犯及鼻竅，邪正相搏，津液停聚，鼻竅壅塞，則見突發(fā)鼻鼽癥狀，白芷解表散寒、宣鼻通竅并能燥濕[15]?，F代動物實驗研究也表明，白芷能有效緩解過敏性鼻炎小鼠的癥狀，減輕其鼻黏膜組織損傷，其機制可能與下調Th17比例，上調Treg比例，恢復Th17/Treg平衡有關[16]。辛夷與白芷功效類似，二者相須使用，可增強宣鼻通竅之功。辛夷揮發(fā)油可通過影響IL-12、IFN-γ水平調節(jié)外周血組胺含量，減輕炎癥反應，從而改善過敏性鼻炎大鼠鼻部癥狀[17];辛夷超臨界萃取物和水蒸氣蒸餾提取物均能有效改善豚鼠過敏性鼻炎癥狀，減輕鼻黏膜病理性改變[18]。因此，白芷、辛夷不僅能有效改善過敏性鼻炎臨床癥狀，其藥物有效成分與疾病靶點之間還可能存在關系。

3.3 ?機制初步探討

過敏性鼻炎的發(fā)生與系列細胞因子及炎癥因子相關。在致敏階段，外界過敏原初次接觸鼻腔黏膜，在抗原遞呈細胞的作用下，輔助性T細胞（THO細胞）分化為TH2細胞，由TH2細胞分泌白介素等細胞因子，促使B細胞分化成漿細胞產生特異性IgE。在激發(fā)階段，人體再次與相同過敏原接觸后，過敏原馬上與特異性IgE結合，產生病理性免疫應答反應[19]。參與過敏性鼻炎發(fā)病機制的各種生物標記物反映了過敏性鼻炎患者的內在特征，對分子機制以及藥物作用靶點的研究能夠為過敏性鼻炎提供精準治療[20]。為了進一步探究白芷-辛夷藥對干預小兒過敏性鼻炎的潛在作用機制，借助網絡藥理學平臺，通過成分篩選和靶點預測，構建白芷-辛夷藥對成分靶點相互作用網絡，并分析藥對中的重要化學成分和靶點相關信號通路。結果表明，白芷-辛夷治療過敏性鼻炎活性成分-靶點交互網絡圖中重要的活性成分有MOL000358（β-谷甾醇）、MOL000449（豆甾醇）等。β-谷甾醇因在各項研究中表現出較好的療效逐步成為基礎研究的焦點之一，研究表明其具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗菌等生物活性[21]。Liao等[22]發(fā)現β-谷甾醇可通過抑制表皮細胞、巨噬細胞中炎癥小體NLRP3的激活，來抑制CAS1的產生及MAPK信號通路的活化，導致細胞中的TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8 生成顯著減少從而起到抗炎作用。研究表明豆甾醇也有類似的作用，能夠顯著降低炎癥因子IL-1β、IL-6等[23]。通過生物功能富集對22個白芷-辛夷藥對作用靶點進行分析，發(fā)現其可通過調節(jié)平滑肌收縮、應對氧水平下降等生物過程來治療過敏性鼻炎。KEGG通路富集分析顯示，白芷-辛夷治療過敏性鼻炎的主要信號通路涉及鈣離子信號通路、凋亡信號通路、IL-17信號通路、TNF信號通路等。研究表明，過敏性鼻炎與Th17細胞、調節(jié)性T細胞之間的失衡密切相關，Th17通過分泌IL-17造成組織損傷和炎性細胞浸潤[24]。臨床眾多研究表明，對照組中的過敏性鼻炎患者外周血的Th17細胞水平和IL-17水平顯著高于健康人[25]。TNF作為一種關鍵的炎癥細胞因子，可通過TNF信號通路誘導細胞炎癥發(fā)生，與鼻炎的發(fā)生機制有一定的關系[26]。已有研究表明，TH2可選擇性表達鈣離子相關通路，進而影響鈣離子信號轉導和細胞因子的產生，并且阻斷該通路可有效防治哮喘[27]。因此，IL-17信號通路、TNF信號通路以及鈣離子信號通路可能是白芷-辛夷藥對治療過敏性鼻炎的靶信號通路。

本研究通過數據挖掘與網絡藥理學研究方法，總結韓斐教授治療小兒過敏性鼻炎的臨床用藥，并對核心藥對白芷-辛夷治療過敏性鼻炎的化學成分、靶點、通路之間進行研究，為小兒過敏性鼻炎的免疫精準治療提供參考。但白芷-辛夷藥對治療過敏性鼻炎的機制還有待進一步細胞實驗或動物實驗的驗證。

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