基于數據挖掘和網絡藥理學探討中醫藥治療乳腺癌的用藥規律及作用機制

謝婷 李杰 胡金輝 楊爭

〔摘要〕 目的 探討中醫藥防治乳腺癌的用藥規律及作用機制。方法 以《腫瘤良方大全》 《腫瘤方劑大辭典》 《中醫腫瘤學》 《乳腺癌與乳腺增生》 《藥典臨床用藥中藥成方制劑》文獻為數據來源，運用中醫傳承輔助平臺（V2.5）挖掘中藥治療乳腺癌的用藥規律及核心處方，并利用網絡藥理學方法分析其核心處方的潛在作用機制。結果 最終納入297首中藥方劑，挖掘出10組核心藥物配伍及5首新處方，高頻藥物有茯苓、黃芪、柴胡、白術、甘草、白芍、夏枯草、當歸、郁金、白花蛇舌草等，藥物歸經以肝經和脾經為主，性味以甘溫居多，以“柴胡-郁金-夏枯草-炒枳殼-橘核”為首的核心處方主要通過調控Rap1、Hippo、MAPK、Toll樣受體等信號通路抑制腫瘤細胞增殖、侵襲和遷移，發揮抗腫瘤作用。結論 乳腺癌的中醫藥治療以調節肝脾為主，辨其標本虛實，重用甘溫以補虛，解毒散結以治標。其核心處方通過多通路、多成分、多靶點來調控乳腺癌的發生發展。

〔關鍵詞〕 乳腺癌;數據挖掘;中醫傳承輔助平臺;網絡藥理學;用藥規律;作用機制

〔中圖分類號〕R273 ? ? ? 〔文獻標志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.01.027

〔Abstract〕 Objective To explore the drug rule and potential mechanism of Chinese medicine in the prevention and treatment of breast cancer （BC）. Methods The literature of Tumor Prescriptions， Tumor Prescriptions Dictionary， Traditional Chinese Medicine Oncology， Breast Cancer and Breast Hyperplasia and Prescription Preparation of Traditional Chinese Medicine for Clinical Use in Pharmacopoeia were used as data sources， the traditional Chinese medicine inheritance assistance platform （V2.5） was used to explore the medication rules and core prescriptions of traditional Chinese medicine in BC treatment， and the potential mechanism of the core prescriptions was analyzed by network pharmacology method. Results A total of 297 prescriptions were screened out， involving 10 core drug combinations and 5 new prescriptions. The high frequency drugs included Fuling （Poria）， Huangqi （Astragali Radix）， Chaihu （Bupleuri Radix）， Baizhu （Atractylodis Macrocephalae Rhizoma）， Gancao （Glycyrrhizae Radix Et Rhizoma）， Baishao （Paeoniae Radix Alba）， Xiakucao （Prunellae Spica）， Danggui （Angelicae Sinensis Radix）， Yujin （Curcumae Radix）， Baihuasheshecao （Hedyotis Diffusa）， etc. The main channels of drugs were liver meridian and spleen meridian， and their drug property and taste were sweet and warm. The core prescriptions led by "Chaihu （Bupleuri Radix）-Yujin （Curcumae Radix）-Xiakucao （Prunellae Spica）-Chaozhiqiao （Aurantii Fructus）-Juhe （Citri Reticulatae Semen）" mainly inhibit the proliferation， invasion and migration of tumor cells by regulating Rap1， Hippo， MAPK， Toll-like receptor and other signaling pathways， thus playing an anti-tumor role. Conclusion The treatment of BC with traditional Chinese medicine is mainly based on regulating liver and kidney， distinguishing the deficiency and excess of the root cause and symptoms， using sweet and warm to to supplement the deficiency， detoxifying and dispersing the knot to treat symptoms. Its core prescription regulates the occurrence and development of BC through multi-pathway， multi-component and multi-target.

〔Keywords〕 breast cancer; data mining; traditional Chinese medicine inheritance assistance platform; network pharmacology; medication rule; mechanism of action

乳腺癌（breast cancer， BC）是發生在乳腺導管上皮或乳腺小葉的惡性腫瘤，是女性最常見的惡性腫瘤[1]，發病率占女性惡性腫瘤的第1位[2]，近十幾年來，我國BC的發病率呈逐年上升的趨勢，每年約有三十余萬女性被診斷BC[3]。BC的西醫治療手段主要有手術治療、放化療、內分泌治療、靶向生物治療，隨著這些治療方法的規范，BC的病死率在逐步下降[4]。西醫對癥治療BC雖然降低了患者病死率，但治療結束后常存在復發與轉移，且治療過程中存在一系列的不良反應，患者常難以耐受，嚴重影響患者的生活質量及治療的依從性。研究顯示，中醫藥治療在疾病的癌前期預防、急性期的增效減毒、慢性期的鞏固維持上發揮重要的作用，它可以改善患者的體質，提高患者的生活質量，對患者手術、放化療具有增效減毒的效果，可預防腫瘤的復發轉移，有效延長患者的生存周期[5]。

1 資料與方法

1.1 ?資料來源

檢索《腫瘤良方大全》《腫瘤方劑大辭典》《中醫腫瘤學》《乳腺癌與乳腺增生》《藥典臨床用藥中藥成方制劑》[6-10]治療BC的方劑。

1.2 ?納入標準[11]

（1）主治、功效明確，用于治療BC的中藥方劑;（2）方劑組成完整，有明確的藥物組成，用量信息明確;（3）方劑用法為內服。

1.3 ?排除標準[11]

（1）組成重復的方劑;（2）方劑組成不完整（有方無藥、缺少用量信息、藥物組成不明確等）;（3）方劑中有不明確的藥物者;（4）食療方。

1.4 ?中藥名稱規范化處理

中藥名稱參照全國中醫藥行業高等教育“十三五”規劃教材《中藥學》[12]和《中華人民共和國藥典》（2020年版）[13]對方劑中出現的中藥名稱進行規范化處理;同一種藥物不同部位視為不同中藥，如蓮子和蓮子心，視作2種藥;同一種藥物的不同炮制品，功效差異較大者，統計時按不同藥物進行統計。

1.5 ?數據庫的建立與數據分析

1.5.1 ?數據庫的建立 ?將符合標準的方劑進行中藥名稱規范后，錄入“中醫傳承輔助平臺（V2.5）”中的方劑管理模塊，建立數據庫，采取一人錄入，雙人審核的制度，對錄入的數據進行逐個核對，以確保數據挖掘的準確性。

1.5.2 ?數據分析 ?采用頻次統計、關聯規則、熵聚類算法等數據挖掘方法，通過“中醫傳承輔助平臺（V2.5）”，對藥物的使用頻次、性味、歸經及組方規律進行聚類分析，得到潛在的核心藥物組合，并在此基礎上挖掘出新處方。

1.6 ?基于網絡藥理學分析核心新處方治療BC的作用機制

1.6.1 ?核心藥物活性成分篩選及靶點預測 ?（1）利用TCMSP[14]數據庫，以口服生物利用度（oral bioavailability， OB）≥30%、藥物類藥性（drug-like properties， DL）≥0.18為條件[15]，篩選核心新處方藥物中較高活性的化合物;（2）通過PubChem[16]數據庫收集各有效成分的SDF結構式;（3）通過SwissTargetPrediction[17]數據庫，將有效成分導入數據庫，獲取核心處方藥物的潛在靶點。

1.6.2 ?疾病靶點庫建立 ?利用GeneCards[18]數據庫，以“breast cancer”作為關鍵詞進行檢索，獲得數據庫中信度較高（score≥30）的BC疾病相關靶點，建立疾病靶點數據庫。

1.6.3 ?共同靶點篩選及蛋白相互作用（protein-protein interaction， PPI）網絡構建 ?將上述獲得的藥物靶點與疾病靶點進行相互映射，運用Cytoscape（3.7.2）軟件構建“核心藥物-有效成分-BC疾病”靶點網絡，進行可視化分析。將“藥物-疾病”共同靶點導入STRING[19]數據庫，獲取靶點PPI信息并導入Cytoscape（3.7.2）軟件，繪制網絡。

1.6.4 ?GO及KEGG通路富集分析 ?應用WebGestalt[20]數據庫對PPI網絡中涉及的關鍵基因進行GO分析和KEGG通路富集分析，篩選出差異顯著的生物過程（biological process， BP）、細胞組分（cellular component， CC）、分子功能（molecular function， MF）及KEGG通路，并對結果進行可視化呈現。

2 結果

2.1 ?用藥頻次統計

共有297首方劑符合篩選條件，涉及382味中藥，用藥頻次≥35的中藥有26味，見表1。排在前10位的分別是：茯苓、黃芪、柴胡、白術、甘草、白芍、夏枯草、當歸、郁金、白花蛇舌草。其中，茯苓使用頻次最高，在297首處方中，出現97次。

2.2 ?藥物性味歸經分析

對治療BC的382味藥物的性味歸經進行統計分析，見表2。在四氣中，藥物以溫性藥物為主，為1931次，占40.49%，其次為平性藥（1530次）和寒性藥（1099次），分別占32.08%和23.04%;在五味中，以甘味藥物最多，為3188次，占42.86%，其次為苦味藥（2014次）和辛味藥（1650次），分別占27.08%和22.18%;在歸經中，藥物主要入肝、脾、肺經，占比分別為16.55%、14.45%、13.53%。

2.3 ?組方規律分析

2.3.1 ?基于關聯規則的組方規律分析 ?基于關聯規則對藥物的常用組合進行頻數統計，根據對不同參數提取數據結果的預讀，當設置支持度個數為40，設置置信度為0.9時，頻次>40次的藥物組合有共有25對，主要集中在茯苓、黃芪、柴胡、白術、甘草、白芍、夏枯草、當歸、郁金等藥物之間，見表3。在分析藥物組合的關聯規則時，設置置信度>0.930，得到15條關聯規則。見表4。

2.3.2 ?基于“熵聚類”組方規律分析 ?根據收集的處方數量，基于復雜系統熵層次聚類方法，通過對不同參數提取數據結果的預讀，設置懲罰度為2，設置相關度為6，進行聚類分析，得到潛在的核心藥物組合，見表5。按照相關度與懲罰度約束，在核心藥物組合的基礎上，演化出5首潛在新方，見表6。將新方采用網絡化展示，見圖1。

2.4 ?基于網絡藥理學的作用機制研究

2.4.1 ?藥物活性成分 ?在獲得的核心藥物組合及新方組合中，柴胡、郁金、夏枯草、炒枳殼4味藥在用藥頻次統計中出現頻次最高，因此，將此4味藥作為核心藥物配伍進行網絡藥理學探討。通過TCMSP共收集柴胡-郁金-夏枯草-炒枳殼配伍組化合物648個，其中柴胡349個、郁金222個、夏枯草60個、炒枳殼17個。篩選出符合條件的活性化合物35個，其中柴胡17個、郁金15個、夏枯草11個、炒枳殼5個，將其作為候選化合物，結果見表7。

2.4.2 ?藥物作用靶點 ?剔除無化學結構及無靶點化合物（MOL004598、MOL004609、MOL004628、MOL004702、MOL004718、MOL006772、MOL004241、

MOL004260、MOL004263、MOL004309、MOL004316），得到配伍組候選化合物共1997個靶點，其中柴胡706個、郁金344個、夏枯草701個、炒枳殼246個。通過GeneCards數據庫，以“breast cancer”為關鍵詞，提取數據庫中信度較高（score≥30）的相關基因靶點，收集并篩選到BC靶點357個基因靶點。取交集后獲得配伍組候選化合物與BC的共同靶點共57個，韋恩圖見圖2。

2.4.3 ?“藥物-疾病”共同靶點PPI網絡 ?共同靶點PPI網絡見圖3。根據Degree值設定節點大小。Degree值越大，節點越大。該網絡圖中共有57個靶點，包含57個節點、717條邊，表明配伍組可能通過多個靶點在防治BC中發揮作用。

2.4.4 ?GO和KEGG富集分析 ?共富集320個BP，結合FDR、ratio與P值結果權重分析，并繪制火山圖（圖4A），主要富集于促進細胞運動、上皮細胞增殖、抑制有絲分裂細胞周期、肽基絲氨酸修飾、DNA結合轉錄因子活性與膠原代謝過程的調節等。

共富集3個CC，結合FDR、ratio與P值結果權重分析，并繪制火山圖（圖4B），主要富集于膜區、受體復合物、轉移酶復合物、轉移含磷基團等。

共富集43個MF，結合FDR、ratio與P值結果權重分析，并繪制火山圖（圖4C），主要富集于蛋白酪氨酸激酶活性、磷脂酰肌醇二磷酸激酶活性、磷酸酶結合、蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶活性、蛋白C端結合、輔因子跨膜轉運蛋白活性等。

KEGG共富集94個信號通路，結合FDR、ratio與P值結果權重分析，并繪制火山圖（圖4D），主要富集于Rap1信號通路、Hippo信號通路、MAPK信號通路、Toll樣受體信號通路等。

3 討論

中醫學里雖無“BC”這一病名，但根據其臨床癥狀，可將BC歸屬于“乳巖”“乳石癰”等范疇，《說文解字》中亦提到，“癌”是由“巖”字化生而來。中醫學對BC這一疾病的認識始于晉·葛洪《肘后備急方》[11]，至明清時期才建立起較成熟的理論體系。總結歷代的中醫文獻，醫家多認為正氣虧虛是BC發病的內在基礎，肝氣郁滯、陽氣虧虛、痰瘀毒聚是BC的主要病因病機，總的治療原則為扶正祛邪，再依具體情況采用疏肝解郁、清熱解毒、活血化瘀、化痰散結等治法。

3.1 ?用藥規律及思路探討

《素問遺篇·刺法論》言：“正氣存內，邪不可干”，中醫學認為正氣虧虛是BC發病的內在基礎，情志內傷是BC發病的重要因素，肝氣郁滯貫穿該疾病的發生發展過程。正氣虛損，肝失疏泄，氣機失常，脾腎虧虛，先后天失養，內生痰濁、血瘀蘊結成毒于乳房，日久形成乳巖。《金匱要略·卷上·藏府經絡先后病脈證一》言：“上工治未病……見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。張錫純在《醫學衷中參西錄》中指出“欲治肝者，原當升脾降胃，培養中宮”。本研究中，歸經統計分析表明，排名前6位依次為肝、脾、肺、胃、心、腎經。高頻使用的藥物有茯苓、黃芪、柴胡、白術、甘草、白芍、當歸、郁金等，柴胡、白芍、郁金疏肝行氣，茯苓、黃芪、白術益氣健脾，當歸活血養血。肝藏血而主疏泄，肝氣條達則氣血流通，心情舒暢。脾主血主運化為氣血生化之源，脾氣健運，可化生氣血養五臟。脾的運化有賴于肝的疏泄，脾氣健旺則生血有源，肝血充足，則肝有所藏，肝得所養，則能正常疏泄。二者相輔相成，使人體陰陽并調，乳絡通暢。

3.2 ?作用機制研究

中醫藥可通過多成分、多途徑、多靶點整體調節的方式治療BC，具有副作用小、機體耐受好等優勢[21]。本研究基于中醫傳承輔助平臺對收集到的中醫藥治療BC的方劑進行分析，獲得10組核心藥物組合及5首新方組合。在5首新處方中，新方3橘核、炒枳殼、夏枯草、柴胡、郁金5味藥物組合配伍在用藥頻次統計中出現的頻次最高，且該核心藥物組整體以疏肝解郁為主，肝郁是BC病變的基礎，肝氣郁結貫穿BC發生發展的整個病程，故選取該配伍組來探索其治療BC的作用機制。在篩選橘核的有效化學成分時，因不滿足“口服生物利用度（OB）≥30%、藥物類藥性（DL）≥0.18”[14]這一條件被剔除，因此，將柴胡、郁金、夏枯草、炒枳殼4味中藥作為研究對象進行網絡藥理學作用機制的探討。柴胡性味苦、辛，具有免疫調節、抗抑郁、抗腫瘤等藥理作用[22]，柴胡皂苷D是柴胡的主要活性成分，對多種腫瘤細胞具有廣泛的抑制作用，其主要通過阻滯腫瘤細胞周期，抑制腫瘤細胞增殖、侵襲和遷移，誘導腫瘤細胞凋亡等多種途徑發揮抗腫瘤作用[23]。郁金性味辛、苦、寒，其有效成分δ-欖香烯不僅能夠針對多種癌癥標志物發揮抗腫瘤作用，還能通過多種機制起到抑制腫瘤轉移、提高機體免疫力等作用[24]。夏枯草性味苦、辛、寒，其抗腫瘤主要活性成分三萜類化合物能減少腫瘤組織內血管生成，可通過雌激素受體、細胞特異性周期蛋白、表皮生長因子受體等靶點及相關通路抑制腫瘤細胞轉移[25-26]。炒枳殼性味苦、辛、酸，其成分川陳皮素對多種腫瘤細胞有抑制其增殖、遷移和侵襲的作用[27]，并且能增強抗癌藥物抗腫瘤效果[28]。

對于此4味藥物作為中藥配伍組共同使用的作用機制尚不明確，因此，本研究繼續運用網絡藥理學手段，通過KEGG通路富集分析，得知該4味藥物作為核心藥物組合治療BC可能主要通過Rap1信號通路、Hippo信號通路、MAPK信號通路、Toll樣受體信號通路等。腫瘤的發生是一個多基因參與、多步驟發生的過程。現代研究發現，BC的發生與患者體內信號通路的異常密切相關，調控信號通路是控制腫瘤發生發展的重要作用基礎[29]。Hippo信號通路是一條由一系列蛋白激酶和轉錄因子組成的激酶鏈[30]，它直接或間接調控腫瘤轉移和侵襲相關靶基因的表達，促進腫瘤的侵襲和轉移[31]。在許多類型的腫瘤中，Hippo通路往往失調，并與腫瘤的惡性進展密切相關，被認為是惡性腫瘤的潛在治療靶點[32]。MAPK是細胞內廣泛存在的絲/蘇氨酸蛋白激酶，它通過亞族中激酶的活化或失活調節細胞內的生物反應，參與調控細胞的增殖、凋亡、自噬、炎癥反應等相關基因及蛋白的表達[33]。Toll樣受體是參與非特異性免疫的一類重要蛋白質分子，是先天免疫系統的重要組成部分，它與炎癥級聯反應密切相關，可營造炎癥微環境促進腫瘤形成[34]，參與腫瘤的不同發展階段[35]。Rap1屬于Ras家族的小分子量GTPase，包括Rap1a、Rap1b兩種亞型，它可通過多種信號轉導途徑被激活，在惡性表型的許多方面發揮重要作用[36-37]。因此，該4味藥物治療BC可能是通過調控Rap1信號通路、Hippo信號通路、MAPK信號通路、Toll樣受體信號通路等共同發揮作用。

4 結論

本研究基于中醫傳承輔助平臺（V2.5），對《腫瘤良方大全》《腫瘤方劑大辭典》《中醫腫瘤學》等文獻中的方劑進行探索、分析，初步歸納總結中醫藥治療BC的遣方用藥規律，對BC病-方-藥之間的內在聯系進行了有益探索，基于核心處方運用網絡藥理學分析處方可能的作用機制。BC的中醫藥治療應從肝脾腎三臟調節，辨其標本虛實，重用甘溫以補虛，解毒散結以治標。其核心處方對BC的作用機制主要通過調控多通路、多成分、多靶點來實現。但因處方數量及數據分析軟件的局限性，研究難免有失偏頗，對于研究結果仍需配合進一步的臨床實踐以及藥效驗證，以期為中醫藥治療BC提供依據和方法。

參考文獻

[1] SIEGEL R L， MILLER K D， FUCHS H E， et al. Cancer statistics， 2021[J]. CA： A Cancer Journal for Clinicians， 2021， 71（1）： 7-33.

[2] FERLAY J， COLOMBET M， SOERJOMATARAM I， et al. Cancer statistics for the year 2020： An overview[J]. International Journal of Cancer， 2021，22（9）： e391-e399.

[3] JIANG X Y， TANG H J， CHEN T H. Epidemiology of gynecologic cancers in China[J]. Journal of Gynecologic Oncology， 2018， 29（1）： 1-7.

[4] 中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2021年版）[J].中國癌癥雜志，2021，31（8）：770-856.

[5] 陳秋葉，盧雯平.盧雯平基于孫桂芝學術思想治療乳腺癌思路探討[J].天津中醫藥大學學報，2021，40（1）：27-30.

[6] 劉 ?華，曾柏榮，何清湖.腫瘤良方大全[M].山西：山西科學技術出版社，2006.

[7] 趙建成，謝繼增，楊建宇.腫瘤方劑大辭典[Z].北京：中醫古籍出版社，2009.

[8] 周岱翰.中醫腫瘤學[M].北京：中國中醫藥出版社，2011.

[9] 劉鵬熙，劉曉雁.乳腺癌與乳腺增生[M].北京：中國中醫藥出版社，2012.

[10] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知-中藥飲片卷：2015年版分輯名：中藥飲片卷[M].北京：中國醫藥科技出版社，2017.

[11] 董 ?青，董雪燕，李 ?忠，等.基于中醫古籍探索乳腺癌認知源流[J].北京中醫藥，2019，38（4）：355-359.

[12] 高學敏.中藥學[M].北京：中國中醫藥出版社，2017.

[13] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：一部[S].北京：中國醫藥科技出版社，2020.

[14] RU J L， LI P， WANG J N， et al. TCMSP： a database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines[J]. Journal of Cheminformatics， 2014， 6： 13.

[15] TIAN S， LI Y Y， WANG J M， et al. ADME evaluation in drug discovery. 9. prediction of oral bioavailability in humans based on molecular properties and structural fingerprints[J]. Molecular Pharmaceutics， 2011， 8（3）： 841-851.

[16] KIM S， CHEN J， CHENG T J， et al. PubChem 2019 update： Improved access to chemical data[J]. Nucleic Acids Research， 2019， 47（D1）： 1102-1109.

[17] GFELLER D， MICHIELIN O， ZOETE V. Shaping the interaction landscape of bioactive molecules[J]. Bioinformatics， 2013， 29（23）： 3073-3079.

[18] FISHILEVICH S， NUDEL R， RAPPAPORT N， et al. GeneHancer： genome-wide integration of enhancers and target genes in GeneCards[J]. The Journal of Biological Databases and Curation， 2017， 1（1）：1-17.

[19] SZKLARCZYK D， GABLE A L， LYON D， et al. STRING v11： Protein-protein association networks with increased coverage， supporting functional discovery in genome-wide experimental datasets[J]. Nucleic Acids Research， 2019， 47（D1）： D607-D613.

[20] LIAO Y X， WANG J， JAEHNIG E J， et al. WebGestalt 2019： Gene set analysis toolkit with revamped UIs and APIs[J]. Nucleic Acids Research， 2019， 47（W1）： 199-205.

[21] 雷巧靈，侯旭燦，賈聰敏，等.基于實體語法系統研究中藥治療乳腺癌的分子調控網絡[J].世界科學技術-中醫藥現代化，2019，21（4）：587-595.

[22] 顏美玲，楊 ?柳，侯阿嬌，等.柴胡化學成分及藥理作用研究進展[J].中醫藥信息，2018，35（5）：103-109.

[23] 程海霞，段清珍.柴胡皂苷D抗腫瘤作用機制研究進展[J].山西中醫，2021，37（2）：57-60.

[24] 王喬宇，趙志剛.欖香烯抗腫瘤作用機制研究進展[J].藥學進展，2020，44（7）：546-551.

[25] 李亞梅，彭壯，徐佳，等.夏枯草抗乳腺癌成分-靶點-通路的網絡藥理學研究[J].湖南中醫藥大學學報，2019，39（8）：1021-1027.

[26] 林 ?艷，閆慶梓，李亞梅，等.夏枯草抗乳腺癌最佳組分篩選及其作用機制研究[J].中草藥，2019，50（21）：5298-5306.

[27] 韋金紅，韋金雙，吳煒邦，等.川陳皮素抗腫瘤機制研究進展[J].中國醫院藥學雜志，2019，39（11）：1211-1216.

[28] 馬于然.川陳皮素增強抗癌藥物抗腫瘤效果及機理研究[D].江門：五邑大學，2020.

[29] 王鵬波，代云云，董涵，等.中醫藥干預乳腺癌治療的研究進展[J].中國實驗方劑學雜志，2021，27（7）：235-243.

[30] 劉金武，張 ?慧，馬寧寧，等.Hippo信號通路與相關疾病的研究進展[J].蘭州大學學報（醫學版），2020，46（1）：58-62.

[31] LI H L， LI Q Y， JIN M J， et al. A review： Hippo signaling pathway promotes tumor invasion and metastasis by regulating target gene expression[J]. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology， 2021， 147（6）： 1569-1585.

[32] SONG J， GAO Q L， WU B W， et al. Discovery of tertiary amide derivatives incorporating benzothiazole moiety as anti-gastric cancer agents in vitro via inhibiting tubulin polymerization and activating the Hippo signaling pathway[J]. European Journal of Medicinal Chemistry， 2020， 203： 112618.

[33] 柴冬亞，袁佳琪，周軼平.MAPK信號通路影響腫瘤多藥耐藥的研究進展[J].中國新藥雜志，2019，28（8）：948-953.

[34] 石 ?喆，任 ?珊，戴文斌.TLRs/NF-κB信號通路與乳腺癌發病機制的研究進展[J].中國醫學創新，2021，18（17）：179-184.

[35] MISHRA V， PATHAK C. Human Toll-Like Receptor 4 （hTLR4）： Structural and functional dynamics in cancer[J]. International Journal of Biological Macromolecules， 2019， 122： 425-451.

[36] JAKIEWICZ A， PAJAK B， ORZECHOWSKI A. The many faces of Rap1 GTPase[J]. International Journal of Molecular Sciences， 2018， 19（10）： 2848.

[37] PARRI M， CHIARUGI P. Rac and Rho GTPases in cancer cell motility control[J]. Cell Communication and Signaling， 2010， 8： 23.