雙聯抗血小板治療對不同CYP2C19基因型冠心病PCI術后伴血脂異?；颊呖寡“逍Ч芯?/h1>
2022-02-19 06:21:04岳彩娟王婧婧
檢驗醫(yī)學與臨床 2022年3期
岳彩娟，王婧婧
河南科技大學第一附屬醫(yī)院：1.輸血科；2.檢驗科，河南洛陽 471003
血脂異常為冠心病的危險因素[1]，阿司匹林聯合氯吡格雷為目前經皮冠狀動脈介入(PCI)術后抗血小板的標準治療方案，但其抗血小板效應存在明顯的個體化差異[2]。細胞色素P4502C19(CYP2C19)是在人體肝微粒體中合成的藥物代謝酶，也是諸多藥物藥理效應的干擾因子[3]。有文獻顯示，氯吡格雷的藥效可受CYP2C19基因多態(tài)性的干擾[4]，但其與阿司匹林聯合應用于冠心病PCI術后血脂異?；颊呖寡“逍Ч难芯枯^少，本文通過血栓彈力圖普通杯血栓最大振幅(MA值)和二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板聚集抑制率檢測氯吡格雷的抗血小板效果，以期為其個體化抗血小板治療提供依據。
1 資料與方法
1.1一般資料 選取2018年8月2021年3月本院收治的冠心病且行PCI術后患者199例，年齡45～80歲，平均(65.23±6.29)歲；體質量指數(22.31±2.20)kg/m2；有吸煙史102例；高血壓史87例；糖尿病史51例。納入標準：(1)確診為冠心??；(2)均行PCI術，PCI術后實施雙聯抗血小板治療；(3)無精神異常；(4)病歷資料齊全；(5)同意參與本研究，并簽署知情同意書。排除標準：(1)對本研究所用藥物過敏；(2)依從性差；(3)合并腫瘤、血液??；(4)入院前已接受過相關治療；(5)哺乳期或妊娠期女性。本研究經本院倫理委員會審核通過。
1.2方法
1.2.1藥物治療 患者PCI術前服用阿司匹林和氯吡格雷不超過5 d，術后每天服用100 mg阿司匹林和75 mg氯吡格雷，在服藥的第7天通過血栓彈力圖分析儀(樂普醫(yī)療器械有限公司)檢測患者普通杯的MA值和ADP誘導下的血小板聚集抑制率。
1.2.2血脂水平測定及分組 采集所有患者清晨空腹血，用羅氏Roche CCM流水線及血脂相關檢測試劑檢測血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。根據低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)檢測結果分組，若LDL-C≥3.35 mmol/L，則納入高LDL-C組；若LDL-C≤2.06 mmol/L，則納入血脂正常組。
1.2.3CYP2C19基因型檢測 采集患者外周靜脈血2 mL，使用DNA提取試劑盒(上海百傲科技有限公司)提取DNA，并進行DNA的純化和擴增，隨后使用雜交顯色試劑盒(上海百傲科技有限公司)雜交顯色，然后對芯片掃描，并進行圖像分析。CYP2C19基因型分為快代謝型(EM)、中間代謝型(IM)、慢代謝型(PM)。
1.2.4血小板計數 采用邁瑞6800全自動血液分析儀及相應試劑檢測。
2 結 果
2.1患者基線資料 根據HDL-C檢測結果，199例患者納入高LDL-C組94例(47.2%)，血脂正常組105例(52.8%)。兩組年齡、體質量指數、吸煙史、高血壓史、糖尿病史等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；高LDL-C組TC、LDL-C水平高于血脂正常組，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組TG、HDL-C水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。
表1 高LDL-C組與血脂正常組基線資料比較
2.2兩組血小板計數和血栓彈力圖普通杯MA值比較 兩組患者血小板計數、血栓彈力圖普通杯MA值比較，差異均無統計學意義(P>0.05)見表2。
表2 兩組血小板計數及血栓彈力圖普通杯MA值比較
2.3兩組不同CYP2C19基因型ADP誘導的血小板聚集抑制率比較 血脂正常組、高LDL-C組同組內，EM基因型患者血小板聚集抑制率均明顯高于IM、PM基因型(P<0.05)，IM基因型高于PM基因型(P<0.05)；高LDL-C組EM、IM基因型患者血小板聚集抑制率低于血脂正常組，PM基因型稍低于血脂正常組，但差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。
表3 兩組不同CYP2C19基因型血小板聚集抑制率比較
3 討 論
抗血小板治療是PCI術后減少心血管不良事件發(fā)生的重要手段。氯吡格雷和阿司匹林聯合使用則為目前公認的標準雙聯抗血小板治療方案。有研究發(fā)現，冠心病患者PCI術后給予雙聯抗血小板治療可以減少術后心血管不良事件如支架內血栓及心梗等的風險[5]。抗血小板藥物通常會影響血小板計數和功能。血栓彈力圖普通杯MA值是檢測血小板基礎功能的常用參數，表示凝血酶激活途徑下血凝塊最大振幅，其80%取決于血小板功能。本研究中，高LDL-C組和血脂正常組MA值和血小板計數比較差異無統計學意義(P>0.05)，且都在正常范圍內，可見雙聯抗血小板治療對兩組患者血小板計數和凝血酶激活影響很小。
氯吡格雷是前體類抗血小板藥物，通過CYP2C19等藥物代謝酶代謝生成活性物質，該活性物質能阻斷血小板ADP受體P2Y12，并進一步抑制血小板纖維蛋白原受體與血小板的結合，從而發(fā)揮抗血小板聚集效應[6-7]。然而，在臨床工作中發(fā)現，使用氯吡格雷(常規(guī)劑量)后的冠心病患者中仍有4%～30%出現血小板高反應現象[8]。有文獻指出，CYP2C19基因多態(tài)性和氯吡格雷抗血小板聚集關系密切[9]。CYP2C19基因定位在染色體10q24，具有高度多態(tài)性，其異?？稍斐擅富钚缘臏p弱或增強[10]，而酶活性的變化使CYP2C19呈現不一致的代謝表型，如EM、IM、PM，不同的代謝表型與氯吡格雷的抗血小板聚集效應關系密切[11]。
有研究顯示，LDL-C可通過多種途徑活化血小板：通過其表面的載脂蛋白B100與血小板載脂蛋白E受體2(ApoE-R2)結合，使血小板內p38MAPK磷酸化，進而誘導血栓素A2(TXA2)合成來啟動血小板活化；通過血小板黏附斑激酶途徑激活生長因子受體結合蛋白2(Grb2)和p85，及對GTPase Rap1b的作用，誘導血小板活化[12-13]。血小板的活化最終激活GPⅡb/Ⅲa受體的表達，血小板GPⅡb/Ⅲa與纖維蛋白結合而啟動血小板聚集，導致血栓形成。體外實驗證實，高LDL-C在體外ADP誘導下，激活GPⅡb/Ⅲa受體表達的能力更強。
本研究結果顯示，血脂正常組、高LDL-C組組內不同CYP2C19基因型患者血小板聚集抑制率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，提示CYP2C19的EM、IM、PM 3個基因型冠心病PCI術后患者在標準雙聯抗血小板治療后抗血小板聚集功能依次減弱。而對于同一基因型EM或IM，高LDL-C組的血小板抑制率明顯低于血脂正常組，差異均有統計學意義(P<0.05)，提示LDL-C升高使血小板呈現高反應性，導致血小板聚集抑制率下降；PM基因型中，高LDL-C組血小板抑制率也低于血脂正常組，但差異無統計學意義(P>0.05)，可能是樣本量不夠或其他因素干擾。
綜上所述，標準雙聯抗血小板治療對冠心病PCI術后血脂異?；颊哐“逵嫈导肮δ軒缀鯖]有影響，而血小板聚集抑制率依CYP2C19基因型EM、IM、PM依次減弱，同一基因型下，高LDL-C患者的血小板更易被活化，導致ADP誘導下的血小板聚集抑制率降低。因此，積極調節(jié)患者的血脂水平對臨床治療有一定指導價值。但因本研究隨訪時間較短，仍需進一步研究證實。
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表1 高LDL-C組與血脂正常組基線資料比較
2.2兩組血小板計數和血栓彈力圖普通杯MA值比較 兩組患者血小板計數、血栓彈力圖普通杯MA值比較，差異均無統計學意義(P>0.05)見表2。
表2 兩組血小板計數及血栓彈力圖普通杯MA值比較
2.3兩組不同CYP2C19基因型ADP誘導的血小板聚集抑制率比較 血脂正常組、高LDL-C組同組內，EM基因型患者血小板聚集抑制率均明顯高于IM、PM基因型(P<0.05)，IM基因型高于PM基因型(P<0.05)；高LDL-C組EM、IM基因型患者血小板聚集抑制率低于血脂正常組，PM基因型稍低于血脂正常組，但差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。
表3 兩組不同CYP2C19基因型血小板聚集抑制率比較
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氯吡格雷是前體類抗血小板藥物，通過CYP2C19等藥物代謝酶代謝生成活性物質，該活性物質能阻斷血小板ADP受體P2Y12，并進一步抑制血小板纖維蛋白原受體與血小板的結合，從而發(fā)揮抗血小板聚集效應[6-7]。然而，在臨床工作中發(fā)現，使用氯吡格雷(常規(guī)劑量)后的冠心病患者中仍有4%～30%出現血小板高反應現象[8]。有文獻指出，CYP2C19基因多態(tài)性和氯吡格雷抗血小板聚集關系密切[9]。CYP2C19基因定位在染色體10q24，具有高度多態(tài)性，其異?？稍斐擅富钚缘臏p弱或增強[10]，而酶活性的變化使CYP2C19呈現不一致的代謝表型，如EM、IM、PM，不同的代謝表型與氯吡格雷的抗血小板聚集效應關系密切[11]。
有研究顯示，LDL-C可通過多種途徑活化血小板：通過其表面的載脂蛋白B100與血小板載脂蛋白E受體2(ApoE-R2)結合，使血小板內p38MAPK磷酸化，進而誘導血栓素A2(TXA2)合成來啟動血小板活化；通過血小板黏附斑激酶途徑激活生長因子受體結合蛋白2(Grb2)和p85，及對GTPase Rap1b的作用，誘導血小板活化[12-13]。血小板的活化最終激活GPⅡb/Ⅲa受體的表達，血小板GPⅡb/Ⅲa與纖維蛋白結合而啟動血小板聚集，導致血栓形成。體外實驗證實，高LDL-C在體外ADP誘導下，激活GPⅡb/Ⅲa受體表達的能力更強。
本研究結果顯示，血脂正常組、高LDL-C組組內不同CYP2C19基因型患者血小板聚集抑制率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，提示CYP2C19的EM、IM、PM 3個基因型冠心病PCI術后患者在標準雙聯抗血小板治療后抗血小板聚集功能依次減弱。而對于同一基因型EM或IM，高LDL-C組的血小板抑制率明顯低于血脂正常組，差異均有統計學意義(P<0.05)，提示LDL-C升高使血小板呈現高反應性，導致血小板聚集抑制率下降；PM基因型中，高LDL-C組血小板抑制率也低于血脂正常組，但差異無統計學意義(P>0.05)，可能是樣本量不夠或其他因素干擾。
綜上所述，標準雙聯抗血小板治療對冠心病PCI術后血脂異?；颊哐“逵嫈导肮δ軒缀鯖]有影響，而血小板聚集抑制率依CYP2C19基因型EM、IM、PM依次減弱，同一基因型下，高LDL-C患者的血小板更易被活化，導致ADP誘導下的血小板聚集抑制率降低。因此，積極調節(jié)患者的血脂水平對臨床治療有一定指導價值。但因本研究隨訪時間較短，仍需進一步研究證實。
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