高強度聚焦超聲聯合氨甲蝶呤肌內注射對瘢痕妊娠患者卵巢儲備功能、血流指數、INH-A、VEGF的影響

鄒 穎

江西省瑞金市人民醫院婦產科，江西瑞金 342500

瘢痕妊娠指孕婦再次妊娠時，孕囊著床在子宮瘢痕上，隨著孕囊發育，易出現子宮破裂出血等情況，從而影響孕婦生命安全[1]。隨著現代剖宮產技術的日益成熟，越來越多的孕婦選擇剖宮產分娩，但是剖宮產會導致子宮產生瘢痕，孕婦在再次妊娠時有可能發生瘢痕妊娠。氨甲蝶呤作為二氫葉酸還原酶抑制劑，可以抑制DNA的合成，從而抑制孕囊的發育[2]。隨著瘢痕妊娠孕婦病情的發展，單獨使用氨甲蝶呤無法解決復雜多樣的病情，因此需要聯合其他治療方法提高治療效果[3]。有研究發現，瘢痕妊娠患者的抑制素-A(INH-A)和血管內皮生長因子(VEGF)表達水平存在異常[4]。本研究分析高強度聚焦超聲(HIFU)聯合氨甲蝶呤肌內注射治療瘢痕妊娠患者的療效，以及對卵巢儲備功能、血流指數等的影響，并考察通過監測患者INH-A和VEGF表達水平診斷瘢痕妊娠的可能性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年12月于本院接受清宮術治療的120例瘢痕妊娠患者作為研究對象，按照治療方式將其分為對照組和觀察組，各60例。對照組給予肌內注射氨甲蝶呤治療，觀察組給予HIFU聯合肌內注射氨甲蝶呤治療，兩組患者年齡、孕周、剖宮產間隔時間、孕次及人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)水平等基線資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究實施前獲得本院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2納入及排除標準 納入標準：(1)經B超檢查已確診為瘢痕妊娠，分型為Ⅰ型或Ⅱ型；(2)B超影像可觀察到孕囊著床于子宮前壁下段肌層，孕囊直徑小于40 mm；(3)孕囊無異常；(4)血清β-HCG水平過高；(5)簽署知情同意書。排除標準：(1)血液系統功能障礙者；(2)孕囊有宮腔外發育傾向者；(3)精神異常者；(4)合并腫瘤等其他惡性疾病患者；(5)對本研究所用藥物過敏者。

1.3方法 對照組給予氨甲蝶呤(國藥準字H20080251，依比威藥品有限公司，規格：每瓶50 mg)肌內注射。將氨甲蝶呤溶于2 mL注射用水后肌內注射，劑量每天1 mg/kg，1周后復查，若孕囊直徑和血清β-HCG水平達到清宮術標準則進行清宮術，若未達到清宮術標準則繼續給予氨甲蝶呤肌內注射，1周后復查直至達到清宮術標準。觀察組患者給予HIFU引導下的局部注射，患者呈仰臥位進行腹部B超檢查，使用陰道彩超在膀胱截石位對病變位置進行掃查。經局部麻醉后對穿刺區域進行常規消毒，將套有無菌套的陰道探頭經陰道置入，并于穿刺點將21G的PTC針沿著探頭的引線刺進孕囊內，將孕囊內液體抽出后再注入氨甲蝶呤 50 mg，注射時一邊注射一邊向外拉穿刺針，1周后若β-HCG未達到預期效果(β-HCG下降大于15%，并且B超提示無胎心、胎芽搏動，患者生命體征平穩)則再次重復上述方法注射藥物。

1.4觀察指標

1.4.1臨床療效指標 觀察并記錄兩組患者進行清宮術的術中出血量，治療后月經恢復正常時間及血清β-HCG轉陰時間。

1.4.2卵巢儲備功能指標 分別于治療前和治療3、6個月后(患者經期第3天)采集肘靜脈血5 mL，2 500 r/min離心10 min，取其上清液通過放射免疫分析(RIA)測定其中促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)和雌二醇(E2)水平。取上清液通過酶聯雙抗體夾心法測定抗繆勒氏管激素(AMH)水平。檢測試劑盒均購自羅氏診斷產品有限公司。分別于治療前及治療3、6個月后(患者經期第3天)進行陰道B超檢查，統計2～9 mm的竇狀卵泡個數，并記錄竇狀卵泡計數(AFC)。

1.4.3血流指數 分別于治療前及治療3 d及1周后通過多普勒HIFU儀實時檢測患者瘢痕處血流最大流速(Vmax)、動脈血流舒張期谷值(D)及收縮期峰值(S)，并通過下列公式計算得到搏動指數(PI)：PI=2(S-D)/(S+D)。

1.4.4INH-A和VEGF 分別于治療前、治療1周前后肘靜脈取血5 mL，2 500 r/min離心10 min，取其上清液通過化學發光法測定其中INH-A水平。INH-A試劑盒購自新產業生物醫學工程有限公司。取其血清通過酶聯免疫吸附試驗法測定其中VEGF水平。VEGF試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組的術中出血量、月經恢復正常時間及血清β-HCG轉陰時間均明顯低于或短于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.2兩組卵巢儲備功能指標比較 治療前兩組血清FSH、LH、E2、AMH水平及AFC個數比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療3個月后兩組血清FSH、E2水平均明顯降低，LH水平均明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.05)，治療6個月后兩組血清FSH水平均有所回升，但是仍低于治療前血清FSH水平，血清LH、E2水平接近治療前水平。治療后3、6個月兩組血清FSH、LH水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療6個月后兩組血清E2水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療3、6個月后對照組血清AMH水平均降低，差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組血清AMH水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療3個月后觀察組AFC均明顯降低，治療6個月后兩組AFC高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。治療3、6個月后兩組AFC比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組卵巢儲備功能指標比較

2.3兩組血流指數比較 治療前兩組Vmax和PI比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，治療3 d及1周后兩組Vmax和PI均明顯降低(P<0.05)，且觀察組的Vmax和PI均明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血流指數比較

2.4兩組血清INH-A和VEGF水平比較 治療前兩組血清INH-A、VEGF水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療1周后兩組血清INH-A和VEGF水平均明顯降低(P<0.05)，觀察組血清INH-A和VEGF水平均低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組血清INH-A、VEGF水平比較

3 討 論

瘢痕妊娠是孕囊著床于子宮瘢痕處的一種異位妊娠，隨著孕囊發育，瘢痕撕裂，從而引發子宮破裂出血，危及孕婦生命安全[5]。因此，臨床常采用終止妊娠治療瘢痕妊娠患者，但是如何降低對子宮的損傷且不影響患者再次妊娠成為目前研究難點。傳統的藥物治療常采用氨甲蝶呤治療異位妊娠[6]，但是僅采用藥物介入治療無法解決日益復雜的病情，因此近年來聯用各類微創手術成為治療瘢痕妊娠的熱點[7]。其中，HIFU檢查因操作簡單、藥物使用劑量小、不良反應少等優勢也逐漸為被臨床認可[8-9]。由臨床療效結果可以看出，使用HIFU引導對孕囊進行穿刺后局部注射氨甲蝶呤，可明顯降低術中出血量，減小手術風險。此外，可明顯縮短月經恢復正常時間及血清β-HCG轉陰時間，減少對子宮的損傷。

FSH、LH可促進機體分泌雌激素，在卵泡發育過程中起重要作用，可用于預測卵巢儲備功能[10]。因其敏感性有限，臨床上常聯用其他激素指標聯合評價卵巢儲備功能。AMH作為一種轉換生長因子，可降低FSH和LH水平[11]，從而參與卵泡發育過程。通常AMH在月經期間可以維持相對穩定的水平，在預測卵巢功能方面敏感性更好[12]，因此成為臨床上常使用的卵巢儲備功能檢測指標之一。竇狀卵泡是卵泡的早期形態，AFC越大，卵巢儲備功能越好[13]。AFC<4個即說明卵巢儲備功能不佳。因此，本研究綜合采用以上5項指標共同評價兩組卵巢儲備功能。本研究結果發現，對照組治療3個月后LH水平快速升高至15 mIU/mL左右，但在治療6個月后接近治療前血清LH水平，而觀察組治療前后的血清LH水平變化幅度較小。此外，治療3、6個月后觀察組血清AMH水平和AFC均明顯高于對照組，且治療6個月后AFC甚至高于治療前。這說明聯用HIFU治療對卵巢激素影響更小，促進子宮排卵功能恢復正常效果更佳，這與王雅慧等[14]的研究結果一致。這一結果提示FSH、LH、AMH和AFC可用作臨床監測卵巢儲備功能指標。

INH-A是一種由卵巢顆粒細胞生成的蛋白質激素，可通過抑制機體合成FSH參與卵泡發育進程[15]。觀察組治療后INH-A水平明顯降低，說明HIFU引導可有效改善卵巢功能。有研究顯示，孕囊著床前，子宮瘢痕大多為纖維組織[16]；孕囊著床后，絨毛植入瘢痕肌層，伴隨孕囊發育生長，最終撕裂肌層造成子宮出血。本研究結果顯示，觀察組治療1周后VEGF水平明顯降低。而VEGF水平與孕囊發育息息相關[17]，說明HIFU引導可明顯抑制孕囊發育。瘢痕妊娠患者治療前后血清INH-A和VEGF水平變化幅度較大，提示臨床中可通過監測血清INH-A和VEGF水平，提早診斷瘢痕妊娠及為患者制訂個性化方案改善預后。

本研究結果發現，HIFU聯合氨甲蝶呤可以提高療效，改善瘢痕妊娠患者的卵巢儲備功能和血流指數，降低術中出血量，幫助卵巢功能更快恢復正常，且不會增加對子宮的損傷。因本研究樣本量有限，研究時間較短，建議之后對患者進行長期隨訪，通過B超復測卵巢儲備功能的恢復狀況。