腸道菌群紊亂與帕金森病相關性的研究進展

盧 龍 王文娟 杭連宗 宮碧菡 葉 明

（1.蚌埠醫學院，安徽 蚌埠 233030；2.蚌埠醫學院第一附屬醫院，安徽 蚌埠 233030）

0 引言

帕金森病（PD）是第二常見的僅次于阿爾茨海默病的神經退行性疾病，多發于中老年人，隨著人口老齡化問題的日益嚴重，該病已成為醫學界和基因學界廣泛關注的問題[1]。 PD 有運動型性狀與非運動型性狀，主要表現為肌緊張增高、肌肉強直、常伴有靜止性震顫等[2]。 發病原因可能與中腦黑色質多巴胺能神經元丟失，α-突觸核蛋白異常折疊與聚集和神經系統形成路易小體等有關[2]。 但至于是何種發病機制目前尚不明確。近期研究發現，大多數PD 患者都具有胃腸道癥狀，惡心，便秘和胃排空延遲等，其中以便秘最為明顯[3]。 而這些癥狀的出現都與腸道菌群（GM）的紊亂有關， 這表明GM 的紊亂可能與PD 的發病具有一定聯系[4]。 維持GM 的穩態可以保護大腦功能正常與神經系統穩定， 近而在遠期內對患者的病癥有所改善，提高患者的生存質量。

1 GM

GM 是指人體腸道內定植著許多與人體相互依存的微生物群落的總稱，包括細菌，真菌、病毒等[5]。 數量可達100 萬億之多，約為人體細胞的10 倍，重量上相當于一個成年人的肝臟[6]。 GM 的數量如此龐大，與人體的關系如此復雜，不但影響著人體的消化，而且其平衡與失調關乎著人體是否健康。 GM 大致可以分為三類：第一種是共生菌，輔助消化食物并保護腸道；第二種是條件致病菌，在機體免疫功能低下的狀態會引發多種腸道疾病；第三種是致病菌群，本不屬于腸道但進入腸道的菌群會引發腸道疾病或者腸外疾病。 不同人體內約有1/3 的菌群具有穩定性， 剩下的2/3 的菌群則在人體腸道中具有個體差異性，即不同人體的GM 存在著明顯的種類與含量的差異[7]。影響GM 組成的因素有許多，飲食習慣，益生元，和藥物等，尤其是抗生素對GM 的影響極大，長期服用、濫用抗生素會破壞GM 的平衡。 近期研究表明，PD 的發病過程可能與GM 具有一定聯系， 且PD 的惡化與特定腸道菌群種類改變有關。

2 GM 紊亂與PD

2.1 腦-腸-軸

大腦與腸道之間具有緊密的聯系， 腸神經系統（ENS）與腦神經系統（CNS）存在著雙向調節系統，被稱為“腦-腸-軸”[8]。其中以迷走神經的作用最為主要，有研究顯示，切斷小鼠的迷走神經，神經和化學調節對應的行為小鼠則不能產生。 由此可見，迷走神經在GM 和大腦之間信息傳遞的過程中有著不可或缺的作用。 一方面GM 影響著腸道的發育與功能，另一方面能釋放許多不能通過血腦屏障的代謝產物，如神經活性因子、神經營養因子、腸道內分泌因子等，通過迷走神經系統， 免疫調節系統和神經內分泌系統直接或間接改變血腦屏障的通透性影響到神經系統， 影響大腦的功能的執行[9]。 與此同時，中樞神經系統可以通過調節腎上腺素能神經元影響腸道活動和免疫調節， 進一步對GM 的活動起到調控作用[10]。 腦-腸-軸這個復雜的體系對于大腦和腸道在生理方面相互作用有重大的意義。

2.2 GM 的代謝產物

GM 調節的代謝產物可能在PD 患者的發病中起到關鍵作用。 碳水化合物在腸道內被GM 降解成氨基酸、維生素和短鏈脂肪酸（SCFAs）等[11]。其中 SCFAs 主要是由丁酸菌如布特勞氏菌產生的丁酸，既可以保護GM，又具有一定調節免疫應答的功能，在抗炎作用中起到顯著效果[12]。 大部分PD 患者腸道中產生丁酸鹽和抗炎作用的菌群減少，而產生脂多糖（LPS）的菌群增多[13]。 這表明PD 的發生與可能GM 豐度的改變有關。 2015 年芬蘭科學家Scheperjans 等研究發現，PD患者相較于正常人腸道內普雷沃菌明顯減少，PD 患者的性狀隨著菌群豐度的減少而加重。 普雷沃菌的豐度減少會導致腸黏膜的通透性降低，對各種有利物質的吸收減少，如SCFAs、葉酸、谷氨酸等，而激活免疫細胞促進炎癥反應產生的概率提高[14]。 可以在PD 小鼠模型中發現小鼠腸黏膜的通透性降低以及中腦黑質中α-突觸核蛋白異常的沉積[15]。 GM 紊亂導致LPS的增多，LPS 可以特異性識別并結合 Toll 樣受體（TLRs），引起T 細胞的發育和分化，促進促炎性細胞因子如腫瘤壞死因子 （TNF）、 白介素 （IL）、 干擾素（IFN）等會引起全身慢性炎癥，還可以提高BBB 的通透性造成大腦損傷[18]。當GM 失調時，機體會引發一系列的變化，GM 的改變是導致PD 發生的潛在因素，而且其代謝產物導致炎癥反應在大腦損傷的過程中起到重要作用。

2.3 GM 紊亂與免疫細胞

GM 與腸道環境在進化的過程中保持著共生的關系，GM 可在人體腸道里獲得適宜的生長環境和營養物質。與此同時，GM 將人體的碳水化合物發酵并促進腸道對營養物質的吸收，減少腸道的滲透性和增加腸道上皮的防御機制[19]。 GM 的代謝產物SCFAs 參與了免疫細胞的調節和抵抗外周病原菌的入侵。 Tregs 細胞的發育和功能可受到由丁酸鹽激活的表達的G 蛋白偶聯受體的調節。 GM、腸道細胞和腸道環境等因素之間的動態作用塑造了黏膜和腸道免疫系統[20]。 位于腸道的微生物與外來的病原菌相接觸時，會刺激腸道免疫細胞的活化和炎癥反應的產生。 腸道上皮細胞不僅參與了對微生物的直接防御，還能通過產生細胞因子和神經遞質向黏膜免疫系統發送信號，收到相應的信號后，腸道上皮細胞被激活而產生一類與生俱來的免疫細胞。 巨噬細胞和樹突狀細胞的表面含有許多模式識別受體，其中一種是TLR4。 隨著對PD 的研究不斷深入， 不僅在PD 動物模型中發現了TLR4 的異常激活，而且在對PD 患者進行尸體檢查時發現TLP4 在中腦黑質含量增加[22-24]。 LPS 分子的唯一受體是TLR4，在相互識別結合后通過級聯放大途徑，引發免疫細胞分泌細胞因子和炎性介質如TNF-α、IF-β、IF-6 等引發免疫反應消滅外來的病原菌[25]。GM 的紊亂與炎癥的發生存在著密切聯系。 據已有研究，PD 患者的腸道炎癥反應明顯比正常人群增多，可以通過腦-腸-軸引發 ENS 神經炎癥[26，27]。 GM 可以影響腸道免疫細胞， 通過免疫調節系統對PD 患者的運動性狀和非運動性狀產生影響。GM 的紊亂不僅會改變GM 的豐度，而且對免疫細胞和免疫系統有一定的影響。

2.4 GM 紊亂與α-突觸核蛋白

正常情況下，由位于4 號常染色體的SNCA 基因所編碼的α-突觸核蛋白是一種非折疊的具有結構特異性的蛋白質[28]，不僅對突觸結構有影響，而且參與多巴胺能神經元神經遞質的釋放。 但在病理條件下，α-突觸核蛋白卻能形成路易小體對神經元造成損傷[29]。相比于正常衰老的人，PD 患者α-突觸核蛋白的異常折疊和沉積更為普遍。 中腦黑質中α-突觸核蛋白可以由腸神經到迷走神經傳入腦神經，形成中腦黑質神經元細胞中α-突觸核蛋白的聚集， 進一步造成了神經元細胞的異常死亡[30]。 研究顯示， 將小膠質細胞（MG） 放入異常折疊的α-突觸核蛋白中，MG 可以吸收α-突觸核蛋白[31]。為了防止突觸核蛋白對細胞自身造成損害，細胞將α-突觸核蛋白釋放出來，但這導致了α-突觸核蛋白在細胞間的傳播， 影響到了其他的正常細胞功能的執行。 MG 釋放的促炎因子可加速異常α-突觸核蛋白的傳播聚集。 而有些研究觀察到α-突觸核蛋白可激活MG 造成炎癥反應， 誘發神經炎癥， 而及時消除α-突觸核蛋白則可以在一定程度上保護細胞不受到損害。在中樞神經系統內，MG 主要負責參與免疫反應和修復受損。MG 有三種狀態，即靜止態、M1、M2，并且在一定條件下可以轉化。 在 MPTP 的刺激下， 可使靜止態的MG 向M1 轉化，M1 極化狀態的MG 會產生促炎癥因子發生炎癥反應，導致神經元細胞的病變或死亡， M2 極化狀態的MG 會釋放抗神經營養因子和抗炎癥因子保護神經元細胞[32-34]。 病理性α-突觸核蛋白可在細胞間傳播， 最終導致大腦的互聯區域形成路易小體，α-突觸核蛋白的異常聚集會導致中腦黑質多巴胺能神經元的退變和運動功能障礙，最終導致PD 的發生。

2.5 糞菌移植與PD

意識到GM 在PD 中的作用， 人們對GM 的研究也達到了新的高度，糞菌移植（FMT）也受到了廣泛的關注。 FMT 是一種將健康的、功能正常的菌群從供體內轉移到受體內，改善受體內GM 成分組成，從而使受體獲得治療效益的方法[35]。研究顯示，通過一名健康青年制備成新鮮的糞菌液對一位中年PD 患者進行FMT 治療后，患者的肢體震顫和便秘都得到了一定程度的改善，但一段時間后癥狀又復發，這表明FMT 的治療具有時效性[36]。 在某些特殊情況下，可以用FMT方法和藥物一起用于PD 患者的治療，長期地保持GM的穩定。 Sun 等進行了分子機制研究的實驗， 將正常GM 的糞菌移植到PD 小鼠腸道中， 后發現PD 小鼠GM 的紊亂得到了改善， 多巴胺的含量也有所增加，同時MG 的激活減少， 神經系統的炎癥反應也被抑制[37]。這些都提示了FMT 能改善PD 患者GM 的失調，可在一定程度上對PD 起到治療效果， 為PD 治療提供新的方向。

3 小結與展望

綜上所述，GM 與PD 之間有著密切的關系。 GM紊亂可能通過誘發腸道炎癥反應引起中腦黑質病變，導致PD 的發生。 能否通過早期對GM 的篩查來預防PD， 通過FMT 和合理飲食建立良好的GM， 改善PD患者的相關癥狀。 進行FMT 時需考慮種類、數目、位置、時間、周期等因素及不同人體內的GM 有特異性，外來菌群進入人體是否會產生移植反應等。 GM 的平衡對人體健康極為重要，未來通過GM 生態平衡的建立將成為治療PD 的有效措施。