不同臍帶結扎方式對超早產兒近期結局的影響

陳春 楊傳忠 黃智峰

南方醫科大學附屬深圳市婦幼保健院新生兒科（廣東深圳518028）

近年來，越來越多的數據表明生后延遲臍帶結扎（delayed cord clamping，DCC）對于足月兒和早產兒均具有積極意義［1］，基于對大多數新生兒的積極作用并結合其他指南，2020年12月美國婦產科醫師協會建議［2］，對于有活力的足月兒和早產兒，應至少在胎兒娩出30～60 s后，再行臍帶結扎。臍帶擠壓（umbilical cord milking，UCM）作為延遲臍帶結扎的替代方法，可快速實現，但是最近有學者發現對于胎齡23～ 27 周的超早產兒以UCM 處理后顱內出血的發生率明顯升高［3］。相比于臍帶完整的UCM，另一個可行的處理方式為切斷臍帶進行UCM（cut umbilical cord milking，C?UCM）［4］。目前國內外關于上不同臍帶結扎方式對新生兒的影響研究尚未明確，特別是超早產兒、出生胎齡小是院內死亡、早發型敗血癥、嚴重并發癥的嚴重影響因素［5］，是否可以通過改變臍帶結扎的方式使得超早產兒出生后獲益同時又不增加其并發癥仍缺乏報道。本研究旨在探討常規結扎、延遲結扎30～60 s，切斷臍帶擠壓臍帶這三種不同結扎臍帶方式對孕周< 28 周超早產兒近期結局的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2019年1月1日至2020年12月31日在南方醫科大學附屬深圳市婦幼保健院出生的孕周< 28 周超早產兒為研究對象。排除標準：（1）單絨毛膜多胎、雙胎輸血綜合征；（2）母親合并胎盤異常（胎盤早剝、前置胎盤、胎盤植入）；（3）患兒存在新生兒先天性發育畸形等疾病；（4）早產兒娩出后需要進行大復蘇（需要胸外按壓及用藥）；（5）放棄治療59 例。納入研究超早產兒共100 例，按照臍帶結扎方式分成常規組、延遲臍帶結扎組（DCC組）和切斷臍帶進行臍帶擠壓組（C?UCM組）。常規組于分娩后30 s 內結扎臍帶；延遲臍帶結扎組于分娩后30～ 60 s 結扎臍帶；切斷臍帶進行UCM 臍帶擠壓組留取新生兒端20～ 30 cm，娩出后切斷臍帶，予擠壓臍帶1～2次，耗時5～10 s。所有病例均采用轉運暖箱轉運至新生兒科。本技術為2019年1月我科開始實施的新技術，通過醫院倫理委員會批準（深婦幼倫審［2018］042 號）。

1.2 超早產兒并發癥診斷標準（1）新生兒支氣管肺發育不良（BPD）的診斷和分度標準參照文獻［6］：①吸氧至少28 d；②對于出生胎齡< 32 周者，在校正胎齡36 周或出院時進行評估，其中不需吸氧者為輕度；需吸氧，但氧濃度< 0.30 者為中度；需吸氧（氧濃度≥0.30）或需正壓通氣者為重度。（2）腦室周圍-腦室內出血（IVH）：根據頭顱B 超Papile′s系統分級［7］，3～4 級定義為嚴重IVH；生后3、7 d做頭顱B 超，以后每隔1～2 周復查直至出院。（3）新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）：改良Bell 分期2 期以上的確診病例［8］。（4）早產兒視網膜病變（ROP）：根據《中國早產兒視網膜病變篩查指南（2014年）》［9］，首次篩查時間為生后4～6 周或校正胎齡31～32 周，以后根據眼科會診意見隨訪。（5）新生兒死亡：院內死亡或搶救無效、放棄治療出院后死亡。（6）晚發型敗血癥［10］：血培養陽性且具有相應的臨床表現，符合中華醫學會兒科學分會新生兒學組2019年提出的新生兒晚發型敗血癥診斷標準。

1.3 資料收集（1）超早產兒一般資料、母親孕期及分娩情況；（2）住院期間入院體溫、有創輔助通氣時長、無創通氣時長、輸血次數、住院時間；（3）住院期間IVH、ROP、NEC、晚發型敗血癥、BPD發生率及病死率。

1.4 統計學方法采用SPSS 24.0 統計學軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料表示為均數±標準差，組間比較采用方差分析；非正態分布的計量資料，采用M（P25，P75）表示，組間比較采用K 個樣本秩和檢驗。采用Bonferroni 檢驗進行兩兩比較。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料三組起早產兒胎齡及出生體重、性別、是否試管嬰兒、分娩方式比較差異均無統計學意義。見表1。

表1 三組超早產兒一般情況的比較Tab.1 Comparison of general situations of three groups in extremely preterm infants 例（%）

2.2 母親孕期及分娩情況三組起早產兒孕母糖尿病、妊娠期高血壓、胎膜早破、產前皮質激素使用、1 min 阿氏評分差異均無統計學意義。見表2。

表2 三組超早產兒母親孕期及分娩情況比較Tab.2 Comparison of maternal pregnancy and delivery in three groups of extremely preterm infants 例（%）

2.3 住院期間臨床及并發癥情況比較DCC 組和C?UCM 組無創輔助通氣時長、住院時間短于常規組；住院期間輸血次數與IVH、BPD、中-重度BPD發生率低于常規組；差異均有統計學意義（P<0.05）；DCC 組和C?UCM 組無創輔助通氣時長，住院時間、輸血次數及各疾病發生率差異無統計學意義（P>0.05）；三組有創通氣時長、入院體溫、住院期間Ⅲ級以上IVH、NEC、晚發型敗血癥、ROP、病死率比較差異無統計學意義，見表3、4。

表3 三組超早產兒住院期間臨床情況比較Tab.3 Comparison of clinical conditions of three groups in extremely preterm infants during hospitalization M（P25，P75）

表4 三組超產兒住院期間并發癥發生情況比較Tab.4 Comparison of complications among the three groups during hospitalization 例（%）

3 討論

目前較多研究推薦分娩時采取延遲結扎臍帶措施，母體可向新生兒輸送胎盤存儲血量，增加新生兒有效循環血容量及鐵儲備，提高各臟器血液灌注，降低新生兒貧血的風險等［11］。臍帶擠壓是在結扎臍帶前將血液向新生兒擠壓，以提供胎盤輸血，其持續時間類似于立即臍帶結扎，從而有助于新生兒團隊迅速開始復蘇。但是2019年發表在JAMA 雜志上的一項針對474 例早產兒的隨機對照試驗［3］顯示，對于23～27 周分娩的新生兒，臍帶擠壓組的嚴重腦室內出血風險比延遲臍帶結扎組更高，因此，極早早產兒（早于孕28 周）不推薦進行臍帶擠壓。相比于臍帶完整的UCM，另一個可行的處理方式為C?UCM，HOSONO 等［4］初步驗證了C?UCM（留取臍帶30 cm，臍帶擠壓1 次）技術的安全性和有效性，發現生后予以C?UCM 處理的新生兒，相比于UCM，兩組的輸血需求差異無統計學意義。對于C?UCM 需要擠壓的次數，MCADAMS等［12］認為擠壓次數> 2 次并未再增加血容量的變化。但這種方式與常規結扎及延遲結扎30～ 60 s相比對超早產兒的影響報道甚少。

新生兒娩出后，先進行肺部通氣，肺泡擴張后進行氣體交換，新生兒肺循環阻力下降充分，而后采取DCC 措施，有利于母體向新生兒輸血，增加了循環血容量和心排血量，增加了組織器官的灌注及肺灌注，從而促進了肺液的吸收及增加組織的供氧［13］。采取DCC 措施，可降低新生兒呼吸窘迫綜合征發生率，減少新生兒重癥監護病房呼吸支持的使用率［14］。RABE 等［1］發表的研究也提到DCC 可減少早產兒慢性肺疾病的發生率（RR=1.04，95%CI：0.94～ 1.14）。2018年意大利胎盤輸血指南［15］提出對于33 周以下的早產兒，UCM 減少了支氣管肺發育不良和顱內出血發生率。本文研究提示DCC 組及C?UCM 組與常規處理組比較均可縮短超早產兒無創呼吸機使用時長，降低BPD等發生率，提示對于超早產兒而言，C?UCM 可能與DCC 類似，比常規處理組減少呼吸系統并發癥。

早產兒IVH 是早產兒顱內出血中常見的一種類型，是引起早產兒死亡和傷殘的主要原因之一，尤其是超早產兒。一篇針對15 項高質量研究的系統評價［1］顯示延遲臍帶結扎可降低早產兒輸血的需要（RR=0.61，95%CI：0.46～ 0.81）。與生后早期臍帶結扎相比，延遲臍帶結扎可減少新生兒腦室內出血（RR=0.59，95%CI：0.41～ 0.85）和壞死性小腸炎（RR=0.62，95%CI：0.43～ 0.90）的發生。對于胎齡較大早產兒而言，目前研究認為DCC 和UCM 均能改善早產兒神經系統預后［16-20］，對于胎齡23～27 周的超早產兒，2019年KATHER?IA 等［3］發表一項多中心研究顯示予以UCM 處理后血紅蛋白水平明顯高于同胎齡順產予以DCC處理者，然而顱內出血的發生率也明顯升高［22%（20/93）與6%（5/89），兩組差異為16%，95%CI：6%～26%，P=0.002］；該研究中予以UCM 處理為產時保留臍帶擠壓臍帶4 次。本研究結果提示DCC 組與C?UCM 組之間顱內出血發生率無明顯差異，但與常規處理組發生率有所降低，與上述研究UCM組操作不同的是本研究C?UCM 組為留取20 cm 后切斷臍帶，擠壓1～ 2 次，擠壓次數較少，擠壓量較少，導致腦血流波動幅度較緩和有關；但是三組操作對嚴重顱內出血影響差異無統計學意義，考慮發生顱內嚴重顱內出血樣本量較少可能有關。

對于超早產兒常見的貧血與輸血問題，延遲臍帶結扎可增加早產兒血容量，預防早產兒貧血的發生，減少早產兒住院期間輸血率［21］。SIMONIN 等［22］對106 例<35 周（其中82.1%為28 周以上）的早產兒進行C?UCM 的研究（留取臍帶20～ 30 cm，5 min 內以10 cm/s 的速度擠壓1 次），結果顯示與未干預組比較，兩組血紅蛋白值、血紅蛋白壓積、輸血次數差異無統計意義。本研究結果顯示，DCC 組和C?UCM 組住院期間輸血次數均低于常規組，差異有統計學意義，DCC 組和C?UCM組住院期間輸血次數差異無統計學意義，本研究認為通過延遲結扎及切斷臍帶快速擠壓臍帶的方法均有利于增加超早產兒血紅蛋白，減少輸血次數，與SIMONIN 等［22］研究結果不一致可能是本研究人群為超早產兒，C?UCM 雖然理論上增加的血量不多，但對于超早產兒的血容量而言，仍是有意義的。

對出生后需要窒息復蘇的超早產兒，嚴格按照窒息復蘇流程進行復蘇，并加強護理的干預措施。本研究結果顯示，三組窒息發生率差異無統計學意義，說明無論是延遲結扎臍帶還是擠壓臍帶均未增加早產兒窒息發生率。理論上擠壓臍帶過程時間短，在有效時間內提高血容量，更好地提高早產兒心肺適應能力，使醫護人員有充足的時間進行其他操作，如清理口鼻分泌物、給予早產兒觸覺刺激以誘發呼吸、及時保暖等。

臍帶血干細胞是具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能的細胞群體，參與免疫的“監控”與調節，降低早產兒晚期敗血癥發生率［23］。SHIRK等［24］對204 例< 35 周的早產兒進行一項隨機對照試驗發現C?UCM 組（保留20 cm，6 s 內擠壓4 次）NEC、輸血及顱內出血發生率均低于延遲臍帶結扎60 s 組，但差異無統計學意義，而此項研究只有14.3%的患兒為超早產兒。但本研究結果顯示三組超早產兒NEC 及晚發敗血癥發生率差異均無統計學差異，分析原因可能為本科室NEC 及晚發型敗血癥發生例數較少有關。

綜上所述，延遲臍帶結扎與切斷臍帶后臍帶擠壓均可縮短超早產兒無創呼吸機使用時間及住院時間，減少輸血次數，降低超早產兒BPD 發生率。切斷臍帶后臍帶擠壓所需時間短，臨床醫生有更多的時間應對其他操作，輸入的血容量相對較少，對于胎齡更小的早產兒來說也許更有意義。但是本研究為非隨機性，可能會導致結果有一定的偏倚，仍需進一步嚴格隨機臨床試驗進一步證實。此外，延遲臍帶結扎后，超早產兒增加的干細胞和血容量對近遠期的免疫建立、宿主防御及細胞修復也是今后研究的重要方向。