痛瀉要方治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析*

李玉潔 鄧 娜 藺曉源 方 震 劉杰民 劉春甫

（1.內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007；4.貴州省人民醫(yī)院，貴州 貴陽 550002）

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種慢性非特異性的復(fù)雜性腸道疾病，其主要臨床表現(xiàn)為腹痛、反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便等，反復(fù)發(fā)作與緩解交替出現(xiàn)［1］。據(jù)其臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，UC可歸屬于中醫(yī)學(xué)“腸澼”“泄瀉”“痢疾”等范疇。常因外邪侵襲、情志失調(diào)，或臟腑內(nèi)傷及稟賦虛弱等導(dǎo)致正氣不足，邪氣客于腸腑，與氣血搏結(jié)，腸絡(luò)受損所致［2］。目前UC西醫(yī)多以氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素類及免疫抑制劑為主治療，但因藥物依賴性強(qiáng)及副作用較多等問題給患者帶來了極大困擾，而中醫(yī)藥辨證治療UC優(yōu)勢(shì)獨(dú)特。痛瀉要方是祛濕止瀉、補(bǔ)脾柔肝的常用方劑，更是治療肝強(qiáng)脾弱的有效方劑。現(xiàn)代研究表明，痛瀉要方治療UC療效顯著［3］。本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法，對(duì)痛瀉要方治療UC的療效及安全性進(jìn)行Meta分析，以期為臨床用藥提供有益參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；2）研究對(duì)象為UC患者，西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《內(nèi)科學(xué)》［4］《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見》［5］，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［6］《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］及《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見（2017）》［8］。3）干預(yù)措施：治療組為痛瀉要方（主方加減的湯/片或其他劑型）或者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加痛瀉要方（主方加減的湯/片或其他劑型）；對(duì)照組為西藥常規(guī)治療或其他中藥方劑治療或安慰劑。4）結(jié)局指標(biāo)為治療總有效率［總有效率=（有效例數(shù)+顯效例數(shù)+痊愈例數(shù)）/總例數(shù)×100%］、不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）病案、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、藥理學(xué)等非臨床研究文獻(xiàn)；2）只有摘要而缺全文內(nèi)容的文獻(xiàn)；3）結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不夠完整或描述不夠詳細(xì)的文獻(xiàn)；4）未設(shè)置對(duì)照組的臨床研究；5）治療組干預(yù)措施為痛瀉要方合其他方劑為主方加減的研究；6）比較痛瀉要方原方與加減方的不同療效或是治療組與對(duì)照組干預(yù)措施均有痛瀉要方為主加減的研究；7）治療組干預(yù)措施為痛瀉要方加減+西藥，而對(duì)照組干預(yù)措施為不同于治療組中的西藥；8）治療組干預(yù)措施為痛瀉要方加減+西藥，而對(duì)照組干預(yù)措施為其他中藥方劑。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（Wanfang Data）、維普中文期刊（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed等數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫建庫至2021年3月31日。中文檢索詞為：“潰瘍性結(jié)腸炎”“炎癥性腸病”“炎性腸疾病”“痛瀉要方”“痛瀉藥方”“白術(shù)芍藥散”；英文檢索詞為“Ulcerative Colitis”“tongxie yaofang”。中文檢索式為：主題（“潰瘍性結(jié)腸炎”+“炎癥性腸病”+“炎性腸疾病”）*（“痛瀉要方”+“痛瀉藥方”+“白術(shù)芍藥散”）。英文檢索式為：“Ulcerative Colitis”AND“tongxie yaofang”。

1.4 提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名專業(yè)人員嚴(yán)格依照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，按照檢索策略獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。提取信息包括：發(fā)表年份、第一作者、病例數(shù)等基本情況、療程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、是否對(duì)研究者和受試者實(shí)施盲法、研究結(jié)局結(jié)果評(píng)估盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果、有無其他偏倚7個(gè)方面。每項(xiàng)內(nèi)容采用“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.4.1進(jìn)行Meta分析。其中二分類變量以比值比（OR）和95%CI作為效應(yīng)量分析；連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差值（WMD）或者標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）和95%CI作為效應(yīng)量分析。采用χ2檢驗(yàn)和I2值判斷文獻(xiàn)的異質(zhì)性。P＞0.10或I2＜50%時(shí)，表明各研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并分析導(dǎo)致異質(zhì)性的可能原因。檢驗(yàn)結(jié)果在森林圖中列出。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 共檢出1 719篇文獻(xiàn)，排除不符合文獻(xiàn)，最終納入31篇RCTs［9-39］，均為中文文獻(xiàn)。

2.2 研究基本特征 見表1。納入的31項(xiàng)研究中，總樣本量為2 456例，其中痛瀉要方組1 270例，對(duì)照組1 186例。12個(gè)研究［9-20］試驗(yàn)組干預(yù)措施為痛瀉要方加減，其中10個(gè)研究對(duì)照組為西藥，2個(gè)研究對(duì)照組為其他中藥；19個(gè)研究［21-39］試驗(yàn)組干預(yù)措施為痛瀉要方加減+西藥，對(duì)照組為西藥常規(guī)治療。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane手冊(cè)對(duì)納入的研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果：1）31個(gè)研究均描述為隨機(jī)分組。其中 8個(gè)研究為隨機(jī)數(shù)字表法［23，27，29-31，35-36，38］，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)；1個(gè)研究為抽簽法［17］，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)；3個(gè)研究描述按就診順序隨機(jī)［9，18-19］，評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)，其余均未描述具體隨機(jī)方案，評(píng)價(jià)為不清楚。2）1個(gè)研究描述分配隱藏為密閉信封［38］，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，其他研究均未描述分配隱藏，評(píng)價(jià)為不清楚。3）所有研究均未描述研究者和受試者是否盲法，評(píng)價(jià)為不清楚。4）所有研究均未描述結(jié)果評(píng)價(jià)是否盲法，評(píng)價(jià)為不清楚。5）所有研究均未發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)缺失，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。6）所有研究均未發(fā)現(xiàn)擇性報(bào)告，均評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。7）有無其他偏倚：均評(píng)價(jià)為不清楚。納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分圖（圖1）和偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖（圖2）。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分圖

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.4 臨床療效評(píng)價(jià) 所有研究均以臨床有效率為結(jié)局指標(biāo)，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)，各個(gè)研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型。總有效率為二分類變量資料，采用比值比（OR）及95%CI表達(dá)。結(jié)果詳見圖3。痛瀉要方組與對(duì)照組相比：總有效率在痛瀉要方和對(duì)照組分別為1 189/1 270（93.62%）、877/1 886（73.94%）。合并效應(yīng)量 OR=5.32，95%CI為［4.09，6.92］，Z=12.44，P＜0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明痛瀉要方治療UC總有效率高于對(duì)照組，臨床療效顯著。根據(jù)試驗(yàn)組干預(yù)措施的不同，進(jìn)行亞組分析。結(jié)果如下：?jiǎn)渭兺礊a要方組與常規(guī)西藥組或其他中藥方劑組相比：合并效應(yīng)量OR=6.19，95%CI為［4.18，9.17］，Z=9.09，P＜0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明單純痛瀉要方治療UC臨床總有效率高于常規(guī)西藥組或其他中藥方劑組。單純痛瀉要方+西藥聯(lián)合組與單純西藥組相比：合并效應(yīng)量OR=4.71，95%CI為［3.30，6.72］，Z=8.56，P＜0.00001，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明痛瀉要方+西藥聯(lián)合組有效率高于單純西藥組。

圖3 痛瀉要方組與對(duì)照組臨床有效率比較森林圖

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)估 以總療效的Meta分析繪制“倒漏斗圖”，分析其發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)，見圖4。結(jié)果等效線兩側(cè)散點(diǎn)分布欠對(duì)稱，可能存在隱藏的發(fā)表偏倚，一些陰性結(jié)果可能未發(fā)表。

圖4 痛瀉要方治療UC總有效率Meta分析的漏斗圖

2.6 安全性評(píng)價(jià) 31項(xiàng)研究中，有21項(xiàng)研究均未提及不良反應(yīng)，10項(xiàng)研究描述了不良反應(yīng)。結(jié)果顯示：痛瀉要方治療UC不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，合并效應(yīng)量OR=0.22，95%CI為［0.11，0.47］，Z=3.90，P＜0.0001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)試驗(yàn)組干預(yù)措施的不同，進(jìn)行亞組分析，結(jié)果如下：?jiǎn)渭兺礊a要方組不良反應(yīng)發(fā)生率低于常規(guī)西藥組或其他中藥方劑組，合并效應(yīng)量 OR=0.02，95%CI為［0.00，0.44］，Z=2.51，P=0.01；痛瀉要方與西藥聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率低于單純西藥組，合并效應(yīng)量 OR=0.31，Z=2.83，95%CI為［0.14，0.70］，P=0.005，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5。

圖5 痛瀉要方組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較森林圖

3 討 論

UC因其病程漫長(zhǎng)、遷延不愈和反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，被世界衛(wèi)生組織列為當(dāng)代難治疾病之一，嚴(yán)重危害著人們的身體健康。目前研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)治療本病存在獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，而痛瀉要方作為治療本病的常用方劑之一，在臨床上具有重要位置。痛瀉要方又名白術(shù)芍藥散，由炒白術(shù)、炒白芍、炒陳皮和防風(fēng)4味藥物組成，該方最早見于朱震亨《丹溪心法》“治痛瀉，炒白術(shù)三兩，炒白芍二兩，防風(fēng)一兩，炒陳皮一兩半，久瀉加升麻六錢，右銼分八貼，水煎或丸服”。該方可抑木扶土、補(bǔ)脾柔肝、祛濕止瀉以調(diào)節(jié)脾胃升降功能，主要用于土虛木乘所致的腸鳴腹痛、大便泄瀉、瀉后痛減、脈弦而緩等肝郁脾虛之證候。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，痛瀉要方可通過調(diào)節(jié)促炎與抗炎因子水平、抑制NF-κB介導(dǎo)的信號(hào)通路傳導(dǎo)、減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、維持氧化系統(tǒng)平衡等多種途徑治療UC［40］。大量的臨床和實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)痛瀉要方治療UC療效確切，毒副作用小，且具有多靶點(diǎn)作用的特點(diǎn)，臨床應(yīng)用潛力巨大。

本文通過系統(tǒng)全面地?cái)?shù)據(jù)庫檢索，納入文獻(xiàn)31篇，總樣本量為2 456例，其中試驗(yàn)組1 270例、對(duì)照組1 186例。痛瀉要方加減治療UC的Meta分析顯示：痛瀉要方治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床總有效率高于對(duì)照組，痛瀉要方組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。在提及安全性的10篇研究中，痛瀉要方組共有3例出現(xiàn)惡心、1例出現(xiàn)頭痛，對(duì)癥處理后緩解，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。認(rèn)為痛瀉要方具有較好的安全性。分析認(rèn)為痛瀉要方治療UC臨床有效率優(yōu)于單純西藥組或其他中藥組，痛瀉要方與西藥聯(lián)合治療UC時(shí)可增強(qiáng)單純西藥的療效，且痛瀉要方組安全性更高。

本研究納入研究數(shù)量多，樣本量較大，統(tǒng)計(jì)效能較高，為痛瀉要方治療潰瘍性結(jié)腸炎提供了可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，但也存在以下不足之處：1）雖然我們進(jìn)行了全面的數(shù)據(jù)檢索，但符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究數(shù)量有限，以短期小樣本臨床研究居多，缺乏大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究；2）納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，未提供試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，有選擇性報(bào)告的可能性；3）研究缺乏完善的隨訪流程；4）結(jié)局指標(biāo)研究數(shù)量較少；5）原始研究質(zhì)量不高，漏斗圖結(jié)果提示存在發(fā)表偏倚的可能性較多，可能影響結(jié)果的真實(shí)性。

因此，對(duì)本研究所得結(jié)論仍需保留審慎的態(tài)度，所得結(jié)論仍需更多隨機(jī)、雙盲、多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)結(jié)果對(duì)結(jié)果進(jìn)行補(bǔ)充，臨床應(yīng)用時(shí)需結(jié)合實(shí)際情況以及專家意見、共識(shí)指南等綜合考慮。