中醫(yī)藥治療耐藥菌感染組方用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘分析*

張米镎 連 博 張淑文 郭玉紅 徐霄龍 劉清泉 ，4△

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；3.北京市中醫(yī)研究所，北京 100010；4.中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100010）

抗生素在感染性疾病的治療中具有重要意義。微生物在正常進(jìn)化過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生耐藥性，但抗生素的不規(guī)范使用甚至濫用會(huì)對(duì)微生物產(chǎn)生選擇性壓力，加速了耐藥菌的形成［1］。細(xì)菌耐藥性縮窄了臨床抗菌藥物的選擇范圍，甚至面臨無(wú)藥可用的窘境，從而增加了臨床治療感染性疾病的難度，亦使多重耐藥菌傳播、流行和變異的機(jī)會(huì)增加，給院內(nèi)感染防治帶來(lái)嚴(yán)峻考驗(yàn)，直接威脅患者身體健康，且抗生素更新?lián)Q代的速度遠(yuǎn)不及細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，這就使得細(xì)菌耐藥狀況異常嚴(yán)峻，控制亦頗為棘手。為此，全球各國(guó)針對(duì)遏制抗菌藥物耐藥性提出了各種策略，不斷探索新的解決思路［2］。中醫(yī)藥治療感染性疾病采用中藥及復(fù)方，其成分復(fù)雜、作用靶點(diǎn)多、抗菌譜廣，很少有細(xì)菌對(duì)其產(chǎn)生耐藥。因此，中醫(yī)中藥在治療難治性感染尤其耐藥菌感染方面具其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可延緩甚至逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥性的發(fā)生［3-4］。本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘中藥復(fù)方治療耐藥菌感染的數(shù)據(jù)，歸納、整理其用藥經(jīng)驗(yàn)，探尋其規(guī)律，為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang Data）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）以及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）中收錄的中醫(yī)藥治療細(xì)菌耐藥的相關(guān)文獻(xiàn)，見(jiàn)圖1。1）文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療成人耐藥菌感染的臨床研究者；中醫(yī)治療耐藥菌感染的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)者；中醫(yī)治療耐藥菌感染的醫(yī)案醫(yī)話者；組方符合中醫(yī)理論、藥味完整、診斷明確者；文獻(xiàn)中明確指出方劑可有效治療耐藥菌感染者。2）文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：使用單味藥、中藥活性成分、中成藥研究者；針灸、推拿、外用等方法治療者；文獻(xiàn)綜述、觀察性研究、實(shí)驗(yàn)研究等研究者；方劑組成相同或極為相近者；重復(fù)發(fā)表者。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

1.2 檢索策略 文獻(xiàn)檢索時(shí)限為其建庫(kù)至2020年12月。檢索詞為“細(xì)菌耐藥”“耐藥菌”“多重耐藥菌”“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”。主題詞與自由詞結(jié)合。如中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略為（主題=細(xì)菌耐藥+耐藥菌+多重耐藥菌）AND（主題=中醫(yī)+中藥+中醫(yī)藥）。

1.3 文獻(xiàn)篩取 依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及檢索策略進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。首先對(duì)文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行閱讀，初步去除不符合標(biāo)準(zhǔn)和重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；其次通讀全文，剔除方劑信息不完整和方劑組成相同或極為相近的文獻(xiàn)。最終共計(jì)納入文獻(xiàn)89篇，納入文獻(xiàn)中基本方，舍去加減方，最終獲得復(fù)方106首，具體篩選流程見(jiàn)圖1。應(yīng)用Excel 2016建立數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提?。攴?、作者、耐藥菌名稱、方劑名稱、方劑組成）。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范 參照《中華人民共和國(guó)藥典》［5］《中華本草》［6］《中藥學(xué)》［7］對(duì)本研究納入的方劑中的中藥名稱規(guī)范化處理，如“生米仁”錄為“薏苡仁”，“雙花”錄為“金銀花”，“云苓”錄為“茯苓”，“生甘草”錄為“甘草”等。雙人錄入數(shù)據(jù)，完成后交叉核對(duì)，若有不一致則討論解決，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘 應(yīng)用Excel 2016進(jìn)行頻數(shù)分析；使用IBM SPSS Modeler 18.0對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析；采用SPSS25.0軟件進(jìn)行聚類分析。1）描述性分析：計(jì)算每味藥物的使用頻次。按照每味中藥頻數(shù)從高到低依次排列。每味中藥用藥次數(shù)除以處方總數(shù)即為該藥用藥頻率。2）關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則探索復(fù)方配伍規(guī)律。以10%為最小支持度、75%為最小置信度分析藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則，并進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示。關(guān)聯(lián)規(guī)則表示為“前項(xiàng)→后項(xiàng)”。3）聚類分析：對(duì)頻次≥15次的藥物進(jìn)行聚類分析，變量間相似性測(cè)度使用Pearson相關(guān)系數(shù)。通過(guò)系統(tǒng)聚類法將相似度較高者歸為一類，把相互疏遠(yuǎn)者則歸為不同類型。

2 結(jié)果

2.1 描述性分析 見(jiàn)表1。106首治療耐藥菌感染復(fù)方中共計(jì)228味中藥，總頻次為1 166次。中藥以頻數(shù)從大到小排序，其中頻次≥15的中藥共22味，累計(jì)頻次491次，依次為茯苓、甘草、白術(shù)、黃芩、黃芪、炙甘草、陳皮、黨參、麥冬、當(dāng)歸、黃連、桔梗、赤芍、魚(yú)腥草、柴胡、大黃、石膏、薏苡仁、半夏、金銀花、山藥、生地黃。

表1 高頻藥物統(tǒng)計(jì)表（頻次≥15，n=106）

2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 見(jiàn)圖2、表2。應(yīng)用Apriori算法對(duì)106個(gè)復(fù)方的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)定最低支持度為10%、最小置信度為75%，最大前項(xiàng)數(shù)設(shè)為2，分析藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則，并進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示。共計(jì)11個(gè)關(guān)聯(lián)規(guī)則。

表2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（支持度≥10%，置信度≥75%）

圖2 106個(gè)中藥復(fù)方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)統(tǒng)計(jì)圖

2.3 聚類分析 見(jiàn)圖3，表3。將使用頻次≥15的22味中藥進(jìn)行聚類分析，以樹(shù)狀圖進(jìn)行展示，選用Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行分析。將22味中藥分為4類。

表3 核心藥物聚類分析結(jié)果統(tǒng)計(jì)表

圖3 22味中藥的聚類分析樹(shù)狀圖

3 討 論

抗菌藥物的發(fā)展和細(xì)菌耐藥性的研究在感染性疾病的治療和控制中是一個(gè)永恒的主題。在目前臨床環(huán)境下，抗生素的濫用對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生了強(qiáng)烈的選擇壓力，同時(shí)也促進(jìn)了耐藥菌株的產(chǎn)生，導(dǎo)致了耐藥危機(jī)。耐藥菌感染與敏感細(xì)菌引起的感染相比，可用的治療選擇減少，發(fā)病率和死亡率顯著升高。因此，科學(xué)控制細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，有效地治療耐藥菌引起的感染顯得非常重要。

中醫(yī)古籍無(wú)耐藥菌感染的記載，但近年來(lái)對(duì)耐藥菌感染的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)有了一些新的進(jìn)展。研究表明，耐藥菌感染是以虛實(shí)夾雜證和虛證為主，實(shí)證占比較少［8-9］。劉清泉教授認(rèn)為耐藥菌感染的核心病機(jī)總結(jié)為正氣不足，邪毒內(nèi)伏，在正氣不足情況下耐藥菌伺機(jī)而作［10］，與正氣不足相伴隨的是耐藥菌致病力更強(qiáng)，邪盛正虛之下，疾病不斷發(fā)生演變，逐漸加重［11］。對(duì)于耐藥菌感染的具體證候而言，多重耐藥菌性肺部感染中的主要證候要素為氣虛、陰虛、痰濁、火熱及瘀血［9］。另一項(xiàng)回顧性分析也表明，耐藥菌感染的中醫(yī)臨床證候中，虛證最常見(jiàn)的是氣虛和陰虛，實(shí)證最常見(jiàn)的是痰濁和瘀血，其中以氣虛和痰濁最為常見(jiàn)［8］。同時(shí)耐藥肺結(jié)核的中醫(yī)證素判定位于前3的是陰虛、氣虛、痰濁［12］。顯然，肺部耐藥菌感染的病因不外乎虛、熱、痰、瘀［13］，基本中醫(yī)病機(jī)是圍繞正虛為本，邪實(shí)為標(biāo)而變化的。故在臨床治療中不可一味清熱解毒，應(yīng)率先扶助正氣（主要包括益氣、養(yǎng)陰），然后在正氣充足基礎(chǔ)上托毒透邪外出（祛邪主要有清熱解毒、活血化瘀、理氣化痰等）［10，14］。

本研究通過(guò)挖掘106首復(fù)方中的228味藥的頻次統(tǒng)計(jì)可知，單味使用頻次≥15的藥物有茯苓、甘草、白術(shù)、黃芩、黃芪、炙甘草、陳皮、黨參、麥冬、當(dāng)歸、黃連、桔梗、赤芍等22種，顯然這些高頻藥為治療耐藥菌感染的核心藥物；藥類以補(bǔ)氣藥、養(yǎng)陰藥、清熱藥、活血藥、化痰藥為多見(jiàn)。上述結(jié)果提示，目前文獻(xiàn)中治療耐藥菌感染的原則以扶正祛邪為主，補(bǔ)氣健脾養(yǎng)陰的基礎(chǔ)上兼以清熱解毒、活血化瘀、理氣化痰，與疾病的病機(jī)及證候特點(diǎn)相符。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析是近年來(lái)研究中藥組方配伍的常用分析方法，對(duì)于中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘及總結(jié)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)具有重要意義［15］。本研究采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析挖掘方藥中的潛在聯(lián)系，結(jié)果示文獻(xiàn)中用于治療耐藥菌感染的藥對(duì)有4個(gè)，藥組有7個(gè)，其中大部分都是補(bǔ)虛藥黨參、黃芪、山藥、甘草與利水滲濕藥茯苓之間的配伍變化，不難看出此即“四君子湯”的組方變化。此外，還有大黃、黃芩相使為用，大黃瀉下攻積、瀉火解毒、活血祛瘀、清瀉濕熱；黃芩清熱燥濕、瀉火解毒、止血，二藥合用清瀉之力增強(qiáng)。將增益按照從高到低排列，可以發(fā)現(xiàn)增益最高的是藥組中黨參、茯苓→白術(shù)，其次是藥對(duì)中大黃→黃芩，可見(jiàn)本病是立足于虛證（尤其氣虛）作為核心病機(jī)，故以四君子湯為基礎(chǔ)，旨在益氣健脾以治本，且注重清熱解毒而祛除實(shí)邪以治標(biāo)。

聚類分析是按照事物本身潛在的特性來(lái)研究對(duì)象分類的方法［16］。本研究結(jié)果示22味高頻藥物聚為4類。第一類即為六君子湯，意在益氣健脾、燥濕化痰。第二類中薏苡仁與山藥合用健脾、厚胃腸、補(bǔ)肺，脾胃乃后天之本、氣血生化之源，再次體現(xiàn)了治療本病以補(bǔ)虛為本；麥冬、生地黃合用可清熱養(yǎng)陰，既有補(bǔ)虛之意又有清熱之圖；桔梗、甘草即《傷寒論》中桔梗湯，桔梗宣肺、利咽、祛痰、排膿，甘草生用清火解毒，共奏宣肺利咽、清熱解毒之功。第三類中，黃芪、當(dāng)歸、金銀花是劉清泉教授治療耐藥菌感染的經(jīng)驗(yàn)方“芪歸銀方”中的主藥，尤其是治療多重耐藥的銅綠假單胞菌，在臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中都取得良好的療效［17-19］。柴胡疏泄肝膽，解肌散熱，《神農(nóng)本草經(jīng)》中稱柴胡能“推陳致新”；赤芍清熱涼血，活血祛瘀，兩藥相合既能清熱，尚可疏調(diào)氣血。第四類中黃芩、黃連、大黃、魚(yú)腥草、石膏聚為一類，一派清熱解毒，是由《傷寒論》中大黃黃連瀉心湯化裁而來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)該方在體外可抑制耐藥金黃色葡萄球菌活性［20］。此4類藥物組合從不同角度出發(fā)，本病治療可從補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾化痰、清熱解毒、活血化瘀等方面論治，符合虛實(shí)夾雜，以虛為主的臨床特點(diǎn)。

由于中醫(yī)方劑理論體系繁雜、信息海量，很多潛藏在文獻(xiàn)中的規(guī)律很難通過(guò)肉眼直觀識(shí)別。本文基于數(shù)據(jù)挖掘的優(yōu)勢(shì)，將CNKI、Wanfang Data、VIP以及CBM數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的中醫(yī)藥治療細(xì)菌耐藥的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了梳理和可視化，所得結(jié)果較為符合現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)于耐藥菌感染病機(jī)、證候特點(diǎn)及治法用藥的認(rèn)識(shí)，可為進(jìn)一步探索臨床中醫(yī)藥治療耐藥菌感染提供參考。