桑芩止咳濃煎劑對咳嗽變異性哮喘急性發作期患者小氣道功能的影響*

林孔秦 趙建高 林 浩 劉 坤

（南京中醫藥大學附屬南京市中西醫結合醫院，江蘇 南京 210014）

咳嗽變異性哮喘（CVA）又可稱為隱匿性哮喘，主要特征為長期反復發作的咳嗽，屬于哮喘的特殊類型，30%～40%的患者最終會發展為典型哮喘［1］。CVA與典型哮喘一樣，具有氣道高反應性及慢性氣道炎癥等病理生理基礎，在吸入油煙、灰塵、冷空氣等刺激性氣體或呼吸道感染、運動等情況下急性發作，故臨床治療方法也與典型哮喘基本一致，多應用吸入性糖皮質激素（ICS）、支氣管擴張劑、白三烯受體拮抗劑（LTRA）等進行治療，但并不能完全控制CVA的反復發作［2］。為克服單藥治療效果不佳或長期大劑量使用同一種藥物所致不良反應，臨床多采用聯合療法，在一定程度上增加了患者的經濟負擔，部分患者依從性不高。中醫藥在咳嗽的診療方面具有豐富的理論基礎與獨特的優勢，其治療CVA也獲得了廣泛重視。本研究采用自制桑芩止咳濃煎劑聯合西藥治療急性發作期CVA，觀察其對患者小氣道功能的影響，并嘗試從炎癥相關因子的變化方面揭示其部分作用機制。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標準：西醫診斷參照《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》［3］中對CVA的診斷標準；中醫診斷參照《咳嗽中醫診療專家共識意見》［4］中“痰熱郁肺證”。2）納入標準：符合CVA西醫診斷標準及中醫辨證；處于疾病急性發作期；年齡18～75歲；近3個月內未接受激素、支氣管擴張劑等相關治療；意識清楚，認知功能及溝通能力正常，能夠配合臨床試驗；自愿參與本次臨床試驗并愿意接受中藥治療。3）排除標準：已明確診斷為典型哮喘者；合并慢性阻塞性肺疾病、肺結核、肺癌等嚴重肺系疾病者；因呼吸道感染等其他疾病所致咳嗽者；先天性支氣管發育不良及囊性纖維化者；合并造血系統疾病、嚴重心、肝、腦、肺、腎等臟器原發病或功能障礙者；合并內分泌系統疾病等可能影響炎癥因子水平者；長期吸煙、酗酒或藥物依賴者；過敏性體質、既往多種藥物過敏史或對本研究用藥過敏者；合并精神神經系統疾病者；妊娠期或哺乳期女性。

1.2 臨床資料 選取2018年6月至2020年6月在本院門急診就診且符合入選標準的急性發作期CVA患者160例為研究對象。按照隨機數字表法分為對照組與觀察組各80例。觀察組男性48例，女性32例；年齡22～75歲，平均（41.85±5.12）歲；CVA病程8～40周，平均（25.79±6.02）周；本次急性發作時間 1～7 d，平均（3.01±0.75）d。對照組男性51例，女性29例；年齡19～75歲，平均（41.26±5.06）歲；CVA病程8～36周，平均（25.12±5.74）周；本次急性發作時間1～5 d，平均（2.71±0.69）d。兩組患者的基線資料均衡，差異無統計學意義（均P＞0.05）。本次研究方案經過醫院倫理委員會審核且批準通過，患者均簽署知情同意書。

1.3 治療方法 1）對照組參照《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》［1］在常規對癥治療基礎上給予ICS治療，即布地奈德/福莫特羅吸入粉霧劑（信必可都保，瑞典阿斯利康公司，每吸 80 μg/4.5 μg，國藥準字H20140459）吸入治療，每次1～2吸，每日2次，吸入后屏氣8～10 s，然后緩慢呼氣，再以清水漱口。癥狀緩解后降低至每次1吸，每日1次維持治療。用藥期間注意防寒保暖，預防感冒，清淡飲食，戒煙戒酒。2）觀察組在對照組基礎上給予桑芩止咳濃煎劑，組方：魚腥草15 g，桑白皮、黃芩、焦梔、浙貝母、白前各10 g，紫蘇子、蟬蛻各9 g，姜半夏、陳皮、桔梗、甘草各6 g。由醫院制劑室統一煎制為濃煎劑，2劑為1瓶（100 mL），每次25 mL，早晚各1次溫服。兩組均治療14 d后評定療效。

1.4 觀察指標 1）咳嗽癥狀評價。觀察并記錄兩組咳嗽減輕時間、日咳消失時間與夜咳消失時間；分別于治療前及治療7、14 d后按照“哮證”的癥狀分級量化標準擬定中醫證候（TCM）評分標準［5］，即咳嗽、喉癢、咽痛3項主要證候，按輕度、中度、重度以2、4、6分評價，各項評分之和為TCM總分。2）血清炎癥因子檢測。治療前后抽取空腹清晨靜脈血5.0 mL，離心分離血清置于-80℃冰箱內保存統一檢測。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-6（IL-6）、干擾素-γ（INF-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、神經生長因子（NGF）、基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、基質金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1），常規檢測嗜酸性粒細胞百分比（EOS）。3）肺功能指標檢測。由固定檢查人員采用同一型號的肺功能儀測定基礎肺功能指標，包括用力肺活量與第1秒用力呼氣容積（FEV1）比（FEV1/FVC）與呼氣流速峰值占預計值百分比（PEFR pred）；采用氣道測定儀檢測呼氣中期瞬間流速（FEF50%）、呼氣后期瞬間流速（FEF75%）、最大呼氣中期流速占預計值百分比（MEEF pred%）。4）安全性評價。統計用藥期間不良反應或并發癥發生情況，治療前后各檢查1次肝腎功能及三大常規指標。

1.5 療效標準 參照文獻［4-5］擬定。臨床控制：諸項癥狀及陽性體征消失，TCM積分減少≥95%。顯效：諸項癥狀及體征均顯著改善，TCM積分減少≥70%，＜95%。有效：諸項癥狀及體征均有所減輕，TCM積分減少≥30%。無效：諸項癥狀及體征均無明顯變化或較治療前加重，TCM積分減少＜30%。計算總有效率=（臨床控制+顯效+有效）/總例數×100%。

1.6 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件。計量資料以（）表示，采用獨立樣本或配對樣本t檢驗比較；計數資料以（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后癥狀緩解情況比較 見表1。與對照組相比，觀察組咳嗽減輕時間、日咳消退時間及夜咳停止時間均明顯縮短（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后癥狀緩解情況比較（d，±s）

表1 兩組治療前后癥狀緩解情況比較（d，±s）

注：與對照組比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組對照組n 80 80咳嗽減輕時間2.71±0.54△3.15±0.69日咳消退時間3.82±1.13△4.96±1.25夜咳消退時間8.01±2.14△9.25±2.36

2.2 兩組臨床療效比較 見表2。與對照組相比，觀察組的顯控率明顯升高（P＜0.05），但組間總有效率差異不明顯（P＞0.05）。

表2 兩組臨床療效比較（n）

2.3 兩組治療前后TCM評分比較 見表3。治療7、14 d后，兩組評分均較治療前有明顯降低，且觀察組評分均低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后TCM評分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后TCM評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后同時間比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=80）對照組（n=80）時間治療前治療7 d治療14 d治療前治療7 d治療14 d咳嗽4.12±0.95 1.35±0.35*△1.01±0.33*△4.05±0.91 2.01±0.77*1.79±0.52*喉癢3.43±0.71 1.02±0.41*△0.89±0.21*△3.25±0.68 1.89±0.53*1.44±0.31*咽痛4.28±1.02 1.37±0.59*△1.03±0.35*△4.11±0.97 1.99±0.64*1.62±0.43*總分11.83±3.35 3.74±0.96*△2.93±0.75*△11.41±3.19 5.89±1.43*4.85±0.92*

2.4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 見表4。治療后，兩組的EOS、IL-4、IL-6及TNF-α水平均較治療前有明顯降低，而IFN-γ明顯升高（P＜0.05），組間比較觀察組明顯優于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）

表4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）

組別觀察組（n=80）對照組（n=80）時間治療前治療后治療前治療后EOS（%）6.71±0.85 3.31±0.47*△6.49±0.81 4.92±0.56*IL-4（ng/mL）75.32±17.17 52.31±14.05*△74.49±16.85 66.79±15.12*IL-6（ng/L）9.92±2.31 4.83±1.26*△9.74±2.26 5.81±1.57*INF-γ（ng/mL）77.02±12.14 90.15±19.72*△78.31±12.58 85.01±17.33*TNF-α（ng/L）10.94±1.85 5.51±1.33*△10.42±1.76 7.21±1.59*

2.5 兩組治療前后血清NGF、MMPs、TIMP-1水平比較 見表5。治療后，兩組的血清NGF、MMP-2、MMP-9、TIMP-1水平較治療前有明顯降低（P＜0.05），組間比較觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。

表5 兩組治療前后血清NGF、MMPs、TIMP-1水平比較（ng/L，±s）

表5 兩組治療前后血清NGF、MMPs、TIMP-1水平比較（ng/L，±s）

組別觀察組（n=80）對照組（n=80）時間治療前治療后治療前治療后NGF 102.47±23.15 40.21±15.22*△99.85±21.19 48.32±18.04*MMP-2 2.17±0.65 1.39±0.34*△2.14±0.61 1.61±0.42*MMP-9 330.85±57.96 226.41±25.19*△325.96±55.48 276.94±30.21*TIMP-1 289.41±31.29 201.15±20.43*△285.02±28.94 244.06±23.12*

2.6 兩組治療前后肺通氣功能指標比較 見表6。治療后，兩組的FEV1/FVC、PEFpred、FEF50%、FEF75%、MMEF Pred均較治療前有明顯改善（P＜0.05），組間比較觀察組明顯優于對照組（P＜0.05）。

表6 兩組治療前后肺通氣功能指標比較（±s）

表6 兩組治療前后肺通氣功能指標比較（±s）

組別觀察組（n=80）對照組（n=80）時間治療前治療后治療前治療后FEV1/FVC（%）66.51±5.63 80.23±6.22*△67.44±5.72 76.05±5.84*PEFpred（%）64.71±5.62 78.65±6.43*△65.21±5.84 74.12±6.09*FEF50%79.03±8.96 89.95±9.21*△79.82±9.01 83.69±9.13*FEF75%72.31±8.74 85.74±9.25*△73.12±8.95 80.31±9.07*MMEF Pred（%）79.17±11.09 87.92±11.75*△80.21±11.14 84.41±11.49*

2.7 兩組不良反應比較 兩組患者用藥期間均未出現肝腎功能損害、過敏反應等嚴重不良事件。觀察組3例胃腸道不適，1例乏力，不良反應率為5.00%；對照組1例頭暈頭痛，1例心悸，不良反應率為2.50%。兩組間不良反應率經檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

CVA屬于中醫學“咳嗽”“干咳”“喘證”等范疇，其發病與飲食不節、情志不暢、外感六淫、肺臟自病等密切相關，病機不外乎風、寒、邪、火等，病之初期以風寒為主，病變進程中可發生風寒化熱或風熱化燥、蘊熱成痰等轉化，故CVA多見痰熱郁肺證。CVA急性發作期咳嗽明顯，多因外感、內傷而致肺氣失宣，氣道攣急而咳嗽，根據中醫“急則治其標，緩則治其本”的思想，對急性發作期CVA的治療首選止咳平喘之法，并配合清瀉肺熱、宣肺化痰。桑白皮湯出自《景岳全書》，是治療咳嗽、咳喘等癥的經典名方。本研究在原方基礎上加減形成桑芩止咳濃煎劑，方中桑白皮性寒味甘，入肺經，有利水祛痰、瀉肺止咳之功，為本方之君。黃芩味苦性寒，入肺經，有清熱燥濕、瀉火解毒之功，尤善清上實火，對肺熱咳嗽之證療效頗佳［6］；姜半夏性溫味辛，具有燥濕化痰及降逆止咳之功，與黃芩相伍可解表里痰熱往來；魚腥草味辛性微寒，為清熱解毒要藥；浙貝母清熱化痰，對肺火熱盛之痰效果頗佳；4藥相伍化痰止咳、清熱解毒，為本方之臣。佐以陳皮健脾理氣、燥濕化痰，配伍半夏可燥濕化痰、健運中焦；焦梔子性寒味苦，入肺經及三焦經，有瀉火除煩、清熱利濕之功；白前性微溫，味辛苦，善瀉肺降氣、破壅消痰、降逆止咳；紫蘇子入肺經，善斂肺氣、化痰濁而定咳喘，配伍白前可加強降氣化痰之功；蟬蛻升宣肺氣，疏散風熱、祛風解痙，為治療刺激性干咳的良藥。甘草性平味甘，可健脾和中、化痰止咳，并可調和諸藥；桔梗性微溫味辛苦，歸肺經，有開宣肺氣、祛痰排膿之功。選方組藥符合CVA病機及證候特點，共奏開宣肺氣、化痰止咳、理氣健脾之功。

本次研究結果顯示，觀察組的咳嗽緩解時間更短，日咳及夜咳消失時間明顯提前，與此同時，治療7 d及14 d時，觀察組無論是單項證候還是TCM總分均低于對照組，整體療效的顯控率較對照組顯著提高，且觀察組用藥后FEV1/FVC、PEFpred均明顯高于對照組，提示桑芩止咳濃煎劑用于CVA急性發作期的治療較單純西藥治療能夠更快、更好地緩解臨床癥狀，提高疾病控制效果，改善CVA急性發作期患者的基礎肺功能。研究表明，CVA急性發作期患者在激發試驗前小氣道功能基本正常，但激發試驗后存在一定的小氣道功能障礙，且以FEF50%下降尤為明顯［7-8］。本研究中，兩組治療前FEF50%、FEF75%及MMEF均高于65%預計值，但仍有下降趨勢，提示CVA急性發作期存在小氣道功能下降。本研究中，兩組治療后FEF50%、FEF75%及MMEF均得以明顯升高，而觀察組較之對照組更具優勢，提示桑芩止咳濃煎劑或可改善CVA急性發作期患者的小氣道功能，但其作用機制尚不明確。

氣道慢性非特異性炎癥是CVA的重要發病機制之一，而氣道感染等因素引起的氣道炎癥加重是CVA急性發作的重要原因，多種細胞因子參與了該過程［9］。EOS、IL-4、IFN-γ、IL-6、TNF-α為常見的炎性因子，已被證實與CVA的發生及發作有關［10-11］。研究表明，NGF過表達所致神經源性炎癥反應可促使氣道高反應性的發生，并可參與氣道重塑而誘導CVA及典型哮喘的發生［12］。MMP-2、MMP-9過表達可刺激多種膠原及蛋白的降解，激活基質TGF-β1等的釋放，從而誘導細胞的增殖、分化，進而參與氣道重塑及氣道纖維化過程［13］。TIMP-1是MMPs的主要抑制劑，可抑制MMPs活性而抑制ECM的降解，導致氣道壁增厚，參與氣道重塑過程［14-15］。本研究中，兩組治療前血清EOS、IL-4、IL-6、TNF-α、NGF、MMP-2、MMP-9及TIMP-1均處于高表達狀態，而IFN-γ表達相對不足，證實CVA患者存在一定的氣道炎癥反應以及氣道重塑，這也是CVA發生及發展的重要機制。治療后，兩組以上指標均得以顯著改善，且觀察組的IFN-γ水平高于對照組，而 EOS、IL-4、IL-6、TNF-α、NGF、MMP-2、MMP-9及TIMP-1均低于對照組。結果證實桑芩止咳濃煎劑可能通過抑制氣道炎癥反應及氣道重塑而治療急性發作期CVA。

綜上所述，桑芩止咳濃煎劑用于急性發作期CVA的治療能夠提高臨床療效，促進咳嗽等癥狀的緩解，改善肺功能及小氣道功能，其機制或與抑制氣道炎癥及氣道重塑有關。但本研究收集樣本量較小，觀察時間相對較短，檢測指標有限，今后有待進一步大樣本研究加以證實。