比罕見病患者更罕見的，是專業醫生

辛穎

2022年1月7日，廈門市婦幼保健院的醫護人員為脊髓性肌萎縮患兒注射了諾西那生納注射液。圖/人民視覺

2022年1月1日新醫保目錄實施當天上午，兩名身患脊髓性肌萎縮癥（SMA）的兒童，在北京大學第一醫院（下稱“北大醫院”）完成藥品注射。

六歲的果果側臥在病床上，穿刺針垂直于脊柱緩慢刺入約4厘米—5厘米，成功進入椎間隙，先將5毫升腦脊液引入，然后再一點點推注5毫升藥液到果果體內，通過腦脊液循環，作用于中樞神經系統，發揮治療效果。

果果在出生后十個月就被確診為脊髓性肌萎縮癥，一直不能獨自站立行走。他患的這種罕見病，是基因缺失或致病性變異所導致的隱性遺傳病。

治療的藥物叫諾西那生鈉注射液，以前是70萬元一針，因家里承受不起天價藥費，果果一直沒有得到系統治療。

自1月1日起這款藥降至3萬多元，大降價是經國家醫保談判促成。“醫保報銷后患者一針自費大約為1萬元。”北大醫院醫務處副處長于楠向《財經·大健康》介紹。

果果和他的病友是幸運的，更多的罕見病患者仍然被疾病困擾。

在全球已知的7000多種罕見病中，僅有5%有藥物可以治療。截至目前，國內共有60余種罕見病用藥獲批上市，已有40余種被納入國家醫保藥品目錄，涉及25種疾病。

不僅罕見病患者很“孤獨”，從事罕見病工作的醫務工作者也很“孤獨”。

中國罕見病聯盟執行理事長李林康和團隊曾做過一個調查，在4萬多醫務人員當中，65%的醫務工作者不太了解罕見病，將近40%的醫務工作者從沒有接觸過罕見病，40%的醫生在獲取罕見病診療信息方面還比較困難。

因此，罕見病延誤診斷率較高，60%的患者經歷過誤診，平均確診時間將近四年。

北大醫院兒科副主任熊暉教授早在五年前感慨，有些病是第一次遇到，診斷不清楚;有些疾病雖然診斷明確，但是沒有有效的治療藥物;有些疾病有治療藥物，國內卻沒有上市;少數疾病雖然國內能買到治療藥物，但價錢昂貴，很多家庭因此傾家蕩產。

近年來這種情況逐步在改善，但“由于經濟負擔大和醫療資源發展不均，還有很多在縣城、農村的患者，甚至都沒機會確診和了解治療方案，這一系列問題需要更多的社會力量協力解決。”北大醫院骨科主任李淳德指出。

18歲的凡凡是大一學生。因為患有先天性肌營養不良，凡凡的體重只有18公斤，肌肉無力支撐頭部的直立，手肘最大的活動范圍，就是在桌面平移幾十厘米，滑著完成翻書和寫字。這些微小的動作，也伴隨著不適，每堅持坐著聽課半小時，就必須要躺下休息。

付出超出常人的努力，凡凡踏入了大學校園生活，他所就讀的北京航空航天大學也在吃、住、行方面給他安排了特殊通道，在母親的陪同下，凡凡在校園里能夠順暢學習、生活。

凡凡還在等待治療藥物，醫生告訴他和家人，目前能治療這一疾病的藥物還都在實驗室小鼠實驗階段，成功最少也要十年。

2004年，凡凡出生百天拍攝紀念照片時顯示出的一些異常，引起了攝影師的注意，“他不能像其他小孩一樣坐直、抓住東西”，凡凡的父親這才將孩子平日里吃飯不積極、少動的細節都聯系起來，前往醫院問診。

不到兩個月時間跑遍了吉林市的各大三甲醫院，也沒能確診。“每家醫院都懷疑是腦癱，還吃過一些治療腦癱的藥物，也沒有效果。”他的父親說。

隨后，轉去長春的三甲醫院，從兒科到專科，一系列的檢查后，醫生將所能想到的疾病都“排除”了，但還是不能確診。

“恰巧北大醫院的一個醫生回吉林市探親，托朋友介紹請他來看，雖然他不是兒科的醫生，但此前見過這樣的病例，懷疑是神經肌肉相關的疾病”，建議凡凡到北京去看病。

抱著試一試的心態，凡凡的父母買了“黃牛號”，帶著六個月大的孩子，來到北大醫院小兒神經內科。他成為北大醫院神經肌肉病團隊最早接診的先天性肌營養不良（CMD）患者之一。

每10萬個嬰兒中，約有7個-12個CMD患者，多發生于出生時或生后半年內。患兒最大的運動能力只可以坐，很少能夠站立或者走。

北大醫院的醫生從臨床癥狀和病理檢查兩方面，初步診斷凡凡是LAMA2-相關先天性肌營養不良（LAMA2-CMD），這種疾病是由于LAMA2基因突變導致。但從基因層面確切證實這一診斷結果又用了近十年。

18年前，國內基因診斷水平有限，加上LAMA2基因龐大，“要檢測就要把樣本寄到日本才可以”，所以一直沒有真正的確診。而且，由于醫生對這個病的了解還很少，沒有對癥藥物和治療方式，甚至無法給出有針對性的康復訓練方案。

回到老家后，凡凡的行動能力卻隨著年齡的增長在退步，一歲起會坐，但一直不會站立及行走，豎頭無力。六歲時出現多關節攣縮，九歲時脊柱側彎明顯，呼吸功能受累。

這期間，醫生不斷地尋求最前沿的技術試圖幫助凡凡確診。如幾次遠程快遞凡凡的血液樣本，2005年還通過切片免疫組化染色的檢測方式，從分子病理層面確認是LAMA2-CMD。

直到2013年，二代基因測序技術在中國開始應用，實現在更短時間內完成更大量的基因檢測，檢測成本也隨之下降。

凡凡再次受邀來北大醫院，參加先天性肌營養不良轉化醫學研討會。當時他已經出現了嚴重呼吸功能不全，還不能適應無創呼吸機來輔助呼吸。

來自美國的專家對凡凡的病情進行了詳細評估和綜合指導。隨后，熊暉醫生與北大醫學部醫學遺傳學系宋書娟博士，終于發現凡凡LAMA2基因存在復合雜合致病性變異，結合肌活檢組織免疫組化染色提示merison蛋白缺乏，確診為LAMA2-CMD。這是尋找“未來”治療方案，最重要的依據。

能得到清晰的診斷結果，凡凡已算幸運。被長時間誤診的罕見病患者并不少見。

罕見病的確診與治療是世界性的難題。一項英國調查顯示，20%的患者需要五年才能等到最后的診斷結果;12%的患者等待最終診斷結果超過十年;25%的患者因為疾病去過三四所不同的醫院，22%的病人在最后的診斷前問診了六個或更多的醫生;52%的患者認為病人互助組織是他們的主要信息來源。

北京醫學會罕見病分會主任委員丁潔介紹，遇到過誤診期最長的患者有30多年，在此期間，患者不停地輾轉多個醫院，耗費精力、財力，有些本應該吃藥就可以治好的病，結果卻做了手術;有些誤診后用錯藥，有些藥物還有很強的毒副作用。

在凡凡的成長過程中，一家人擔心的，不僅是凡凡的病沒有藥物可以治療，還有發生常見病后，沒有醫院可去的治療窘境。

凡凡在父母的精心照料下身體免疫力一直不錯，上小學期間很少感冒，發燒的次數不多，偶爾需要看醫生的時候，由于本地的醫院沒有醫生了解凡凡的病況，看著凡凡皮包骨的身體和過輕的體重，都說無法治療，建議轉院。

“幾次被醫院拒收后，凡凡發熱后的輸液治療都是在一些私人小診所完成，沒有一家大醫院敢收。”凡凡父親說。

18年過去，日常看病對凡凡而言，依然是個難題。2020年9月，彼時正讀高三的凡凡，學習到凌晨1點多，父親準備抱他回床上休息時，不小心別到胳膊，發生骨折。緊急趕去醫院，醫生看了凡凡的情況還是建議轉院。

凡凡的父親也能理解醫生的難處，“如果是普通的病人，此時需要打入鋼釘幫助骨骼愈合。但凡凡的骨骼太細，根本無法承受鋼釘。現在醫患關系這么緊張，凡凡的情況這么特殊，治療都是有風險的。”

最后凡凡的父親找到相熟的醫生朋友，才勉強收治在醫院。幾經商量，選擇保守治療，在網上買了一些特殊的夾具來固定骨骼恢復。凡凡因為這一次意外，胳膊的活動范圍又減少近30度。

更迫切的問題是，由于肌肉無力支撐，凡凡的脊柱已經呈C型側彎，由此引發多系統功能障礙，包括呼吸功能不全及肺部感染等。

凡凡的病歷第一次被轉到北大醫院骨科是在2018年，北大醫院神經肌肉病多學科診療（MDT）團隊成立兩年。此時凡凡的脊柱明顯側彎已有六年，跑遍了北京各大醫院的骨科診室。

為凡凡會診的結果認為有必要先做脊柱矯形手術，減緩對其他臟器的壓力。但凡凡的體重實在太低，嚴重營養不良。不僅承受不了麻醉，術后的傷口縫合也困難，手術難以實現。

李淳德最早接觸到和凡凡類似的神經肌肉病脊柱側彎兒童，是1995年在以色列希伯來大學脊柱中心研修時，每周二都要跟著導師到一家教會醫院出診，一進入大廳，有時就有幾臺電動輪椅在穿梭游玩，操作者都是“瘦小的身體頂著大大的腦袋，就像霍金似的。當時每個月都有一兩臺為這類罕見病兒童進行的矯形手術。”李淳德說。

那個時候在中國的醫院還沒有見過這樣的病例，一方面，醫生對這種疾病沒有太多關注研究，另一方面，家長也不知道哪個醫院能看這個病，孩子往往沒來得及治就去世了。

回國幾年后，開始有零零散散的神經肌肉病患者找到北大醫院，在罕見病聯合門診登記的1000多例SMA患者中，有近75%左右伴有脊柱畸形。李淳德開始系統的研究神經肌肉病患者的脊柱矯行治療，但真正能做手術的患者太少，20多年李淳德已慢慢積累100多臺此類手術經驗。

近年來，李淳德接診的SMA患兒一下多了起來，最主要的原因就是2019年起已有兩款治療SMA的藥物在中國獲批，讓患者看到了希望。

每月第一個周四的下午，都是北大醫院MDT團隊的會診時間。2021年，16歲的已經完全喪失行走能力三年的小樂，被確診為SMAⅢ型，伴有重度脊柱畸形，導致軀體劇烈疼痛和肺功能進一步惡化。

脊柱的扭曲，增加了尋找藥物的鞘內注射點、讓藥物順利進入到椎管內的難度。兒科接診后反復與各科室溝通，最終決定讓小樂先接受脊柱畸形矯形手術治療。

2021年9月，李淳德在完成脊柱畸形矯正手術的同時，還要切除部分腰椎椎板，為后面注射藥物預留出骨性通道。雖然手術順利，但術后小樂的腰部無法彎曲，已經沒有同正常人一樣的解剖標志，預留的通道也很難找到。麻醉科副主任胡曉通過超聲引導反復摸索，尋找到預留的骨性通道，最終穿刺成功，完成國內首次SMA脊柱畸形矯形術聯合諾西那生鈉鞘內注射。

2022年起，諾西那生鈉納入醫保報銷后，李淳德在醫院內又見到了一些老患者，他們此前已經做過脊柱矯正手術，當時苦于70萬元一針的天價費用沒有注射藥物，但李淳德已經幫患者留好了注射通道。

年初，他們從各地趕來注射藥物。

李淳德接收的病人，真正通過醫院轉診上來的患者并不多，多是患者家長自己摸著石頭過河的找醫生。這意味著在縣城中，有更多被誤診，或者沒有機會接受治療的患者。

“國內能夠全面為神經肌肉病患者提供內科治療、外科矯形的醫生，集中在少數大城市的大學型醫院。”李淳德說。

英國從2010年推出一個應對策略，除了提高對罕見病患者的經濟保障和信息幫助，還加強醫生的培訓，其中包含對于醫學本科生、研究生等關于罕見疾病認知方面的高質量培訓，明晰確定的醫療途徑，有些還包括初級保健、當地醫院、社區中心和臨床專家中心。并且，還需共同協作來識別患者罕見疾病的危險，使病人得到快速的診斷，而不必每次都重新開始一個不確定的檢查結果。

李淳德指出，越是罕見的疾病，越考驗一個醫院的整體水平，而不是某一個專家水平高就足夠。在中國現階段，分級診療和轉診，讓患者找到有能力的醫院，對于罕見病診療是非常關鍵的。

雖然起步相對較晚，但中國對罕見病的重視也日益提升。2019年，國家衛健委組織建立全國罕見病診療協作網的通知，北京協和醫院、北大醫院等醫院牽頭，形成291家醫院的協作網。

“現在協和醫院每周一次的罕見病MDT線上線下同步會診，通過遠程醫療解決了很多患者的難題，多的時候有幾百家醫院同步學習，少的時候也有十幾家醫院在線。”李林康介紹。

不過，這一聯盟目前還在省級層面，先保證省內的醫生見過罕見病，遇到患者時知道可以轉診到哪家醫院去。李林康稱，未來，將逐步擴大接入協作網的醫院數量。

這只是第一步。

“對于協作網暫時還覆蓋不到的地區，需要更多的社會力量支持，組織有條件、有經驗的醫生到縣一級去診斷和篩查，為更多患者提供就醫的機會。”李淳德說。

（文中果果、凡凡和小樂為化名）