28例IVF-ET后妊娠并發活動性結核患者的臨床特點

岳英，漆沄，黃婷婷，馬婷婷

(西安市胸科醫院，西安 710100)

據估算，全球妊娠期女性中活動性結核病的發病率為210/10萬，是普通人群的5倍[1]。已有文獻報道女性原發不孕患者中罹患結核者占25%～46%，最常見的受累器官為輸卵管，其次為子宮。但是由于生殖系統結核的病程緩慢，臨床癥狀不典型，輔助檢查的敏感性、特異性均不高，使得臨床確診率較低[2]。IVF-ET技術是治療原發性不孕的有效方法。有研究顯示IVF-ET后高水平的雌、孕激素可使內環境改變，促使靜止不活躍的結核菌重新繁殖；絨毛膜促性腺激素(HCG)的升高抑制了淋巴細胞免疫功能[3]。在IVF-ET的促排卵過程中常給予潑尼松口服以改善子宮內膜的容受性，可使潛在的、靜止的結核菌復燃、播散[5]。馬曉玲等[6]研究提示急性粟粒性肺結核是 IVF-ET妊娠后主要的臨床表現，且病情多兇險、危重。

本研究通過分析28例 IVF-ET妊娠后并發活動性結核患者的臨床資料，對其臨床特點進行整理分析，以期為臨床中結核高危患者的妊娠后監測、診斷、治療提供參考，旨在改善臨床母嬰結局。

資料與方法

一、研究對象

收集2013年12月至2021年2月我院收治的因不孕癥于外院行IVF-ET后妊娠并發活動性結核的28例患者為研究對象。結核的診斷依據WS標準-肺結核診斷(WS 288-2017版)[7]。納入標準：IVF-ET妊娠后并發活動性結核的患者。排除標準：自然妊娠患者；合并艾滋病患者；長期服用免疫抑制劑患者。

二、治療方法

參考《WHO藥物敏感結核病治療和患者關懷指南(2017更新版)》[8]，選用抗結核治療基礎方案用藥：異煙肼(H，杭州民生藥業股份有限公司)(8～15 mg/kg，1次/d)、利福平(R，四川制藥制劑有限公司)(8～10 mg/kg，1次/d)、吡嗪酰胺(Z，成都錦華藥業有限公司)(20～30 mg/kg，1次/d)、乙胺丁醇(E，成都錦華藥業有限公司)(15 mg/kg，1次/d)；合并中樞神經系統病變的按《2019中國中樞神經系統結核病診療指南》[9]推薦用藥：在以上方案基礎上加用左氧氟沙星(Lfx，浙江醫藥)(500 mg，靜滴，1次/d)或莫西沙星(Mfx，天津紅日藥業)(400 mg，靜滴，1次/d)加強抗結核，并根據病情給予醋酸潑尼松口服，以及定期椎管內置換或治療。

三、資料收集

收集28 例患者的臨床資料，包括：既往史、人口學資料、臨床表現、影像學資料、實驗室檢查、入院診斷、治療以及妊娠結局、預后等。

四、統計學方法

結 果

一、患者總體特征及IVF-ET前結核相關檢查

本研究共納入IVF-ET后妊娠合并活動性結核的28例患者，既往有“結核病病史”的6例，結核病密切接觸史[配偶 1年前診斷肺結核(涂陽)]1例。經統計學分析，納入患者年齡22～36歲，平均(28.29±2.33)歲，不孕年限2～10年，平均不孕(5.44±1.02)年。28例患者中原發性不孕27例，其中行IVF-ET 3次者2例，2次者3例，1次者22例；繼發性不孕1例。IVF-ET前行結核菌素試驗(PPD)檢查共19例，其中陽性11例，包括中度陽性(10～15 mm)6例和強陽性(16～20 mm)5例，9例未行檢查。25例患者行胸部X線檢查提示雙肺未見明顯活動性病變，2例患者的右肺上葉尖后段可見纖維條索狀影，1例患者的胸片提示左側胸膜輕度粘連。

二、臨床表現

28例患者中23例(82.1%)患者于妊娠8～35周期間出現癥狀，平均發病時間為移植后(9.89±0.23)周；2例因稽留流產行清宮后出現癥狀，平均時間10.2 d；3例無臨床癥狀，產后行胎盤組織和惡露檢查時發現結核。25例(89.29%)初次表現為發熱，體溫多波動在38.3～39.0℃之間，伴有咳嗽、乏力、氣短、頭痛、陰道出血等，詳見表 1。

表1 28例患者的臨床特征[n(%)]

三、影像學資料

28例患者本院入院后均行胸部CT檢查，病變主要表現為全部肺野的粟粒狀結節狀、斑點及斑片狀滲出影。26例(92.86%)患者呈現粟粒狀影(圖1A)，當中的4例(14.29%)合并斑片狀滲出影，2例(7.14%)合并淋巴結增大(圖1B)；余2例CT顯示：左側胸腔極少量胸腔積液，右側胸膜增厚、鈣化。

共11例患者(39.29%)進行了頭顱核磁共振檢查(MRI)，主要表現為：腦室系統普遍增大，腦積水，雙側腦室旁間質性腦水腫；額頂部大腦鐮旁腦膜強化，顱內多發病灶(圖1C)。

28例患者中20例在外院行子宮輸卵管造影(HSG)檢查示：19例(67.86%)提示雙側輸卵管壺腹部梗阻、傘端積水以及輸卵管不通(圖1D)，1例(3.57%)顯示雙側輸卵管通而不暢，余8例(28.57%)未檢查。

A：胸部CT肺窗：雙肺上葉可見彌漫分布的粟粒狀、結節狀陰影，左肺上葉尖后段臨近胸膜可見斑片狀滲出影(箭頭所示)；B：胸部CT縱隔窗：氣管、支氣管通暢，氣管前淋巴結以及縱隔淋巴結可見腫大(箭頭所示)；C：MRI檢查示：額頂部大腦鐮旁腦膜強化，顱內病灶；D：HSG檢查示：雙側輸卵管壺腹部梗阻，雙側輸卵管不通，可見燒粉絲樣改變(箭頭所示)。

四、實驗室檢查結果

1.免疫學檢查：T 細胞斑點試驗(T-SPOT)檢查顯示，有24例患者(85.71%)結果陽性，4例患者(14.29%)陰性。

2.細菌學檢查：入院后28例患者均行痰液、氣管鏡灌洗液及婦科標本的病原學檢測；26例血行播散型患者均行腰椎穿刺，取腦脊液行病原學檢測；婦科標本包含28例患者的白帶、2例患者的胎盤組織以及1例患者的惡露。檢測方法包括結核菌抗酸染色、結核菌基因Xpert/RIF(Gene Xpert MTB/RIF)以及結核菌培養。涂片抗酸染色陽性結果包括痰液3例、婦科標本3例、腦脊液2例、支氣管鏡灌洗液及胸水各1例；Gene Xpert MTB/RIF陽性分別為痰液4例、支氣管鏡灌洗液和婦科標本各3例及胸水1例；結核菌培養陽性分別為痰液陽性9例、支氣管鏡灌洗液2例、婦科標本8例、胸水及腦脊液各1例(詳見表2)。培養陽性的樣本均行藥敏試驗，結果顯示一線以及二線敏感的18例，3例提示耐多藥。

表2 28例患者結核病原學檢查陽性結果情況(n)

3.血生化檢查結果：血常規中白細胞及中性粒細胞比例升高者23例(82.14%)，5 例(17.86%)正常；淋巴細胞計數及淋巴細胞比值降低的 23例(82.14%)，5例正常。合并貧血的22例(78.57%)(輕度貧血14例，中度貧血8例，重度貧血0例)，6例(21.43%)正常。9例(32.14%)出現 C-反應蛋白(CRP)升高，平均值為(17.29±2.11)mg/L。24例(85.71%)出現紅細胞沉降率(ESR)升高，均值為(53.29±2.30)mm/h。CD4+、CD8+T淋巴細胞計數以及NK細胞降低的共有10例(35.71%)，平均值(337±16)個/μl。

五、診斷結果

21例(75.00%)病原學陽性的患者確診結核病；7例(25.00%)病原學陰性的臨床診斷結核病。臨床分型：其中急性血行播散者24例(85.71%)，亞急性血行播散者2例(7.14%)，繼發性肺結核患者2例(7.14%)；血行播散型合并中樞神經系統結核的共11例(39.29%)。

六、治療經過

25例流產患者入院后給予HRZE標準四聯抗結核并保肝治療，其中11例合并結核性腦膜炎的酌情加用“Lfx”或“Mfx”加強抗結核。3例堅持繼續妊娠的患者，在對患者及家屬充分告知及知情同意下，按2005年中華醫學會《臨床診療指南：結核病分冊》[10]聯合藥物說明書的指導，妊娠初期(前12周)給予HZ抗結核，妊娠中期及晚期給予HRZ三聯聯合抗結核。但在抗結核治療期間7例患者于2～4周出現不同程度的肝功能損害，遂停用“Z”，和/或調整“R”為“利福噴丁(Rft)”，并加用“阿米卡星(Am)或 Lfx”；3例患者在抗結核治療過程中訴視力模糊，停用“E”，調整為“Am”。

七、妊娠結局及患者預后

28例患者妊娠結局中：25例發生流產，包括自然流產9例和稽留流產16例，均于抗結核治療2周后外院行清宮術；早產2例，足月產1例，于外院產科順利分娩。產后3例嬰兒中，2例健康，1例出生后1周發現宮內感染耐多藥結核，目前正在治療中。患者整體預后好，除1例因病情危重死亡，余27例均給予系統正規的抗結核治療。目前20例患者已結束抗結核治療，且每年到我院門診復查并隨訪，病情穩定；7例正在積極的治療當中。

討 論

2018年WHO報告，中國活動性結核病例數位居全球第二，是世界上結核病負擔最重的8個國家之一，結核導致的不孕患者數更是位居前位[11]。國外有文獻報道女性原發性不孕患者中生殖系統結核比例約2%～20%[12]。結核所致不孕女性往往病情較為隱匿，多數除不孕外無其他表現。IVF-ET是當前治療輸卵管因素所致不孕的重要手段，但隨著該技術在臨床上的推廣，IVF-ET后妊娠并發結核播散的報道日益增多。本研究對因不孕于外院行IVF-ET后妊娠并發活動性結核的28例患者的臨床資料進行總結分析。

本研究納入的28例患者中有27例為原發性不孕，原發性不孕比例與Sharma[13]對印度1 426例生殖器結核病婦女出現原發性不孕的病例研究相似。徐琰琪等[14]的研究提示一些反復種植失敗的不孕癥患者，在IVF-ET促排卵過程中常口服潑尼松以改善子宮內膜容受性，但這可能同時會使機體內潛在的、靜止的結核菌復燃、播散，導致移植失敗。本研究中患者的總體特征以及輔助生殖前檢查資料顯示：5例至少有兩次以上的輔助生殖經歷，但都結局失敗；其中繼發性不孕的1例，也于IVF-ET后2周自然流產。28例患者中25例外院IVF-ET前結核篩查胸部正位片顯示均正常，3例有陳舊性病灶。我院入院后行PPD檢查陽性者僅19例(67.86%)，9例為陰性；影像學HSG檢查20例(71.43%)提示雙側輸卵管病變。這也提示既往的結核輔助篩查手段相對簡單，檢出活動性結核病的陽性率較低。目前國內各個生殖中心，普遍增加了結核篩查的檢測手段，包括：結核抗體、γ干擾素釋放試驗以及聯合胸部CT檢查等。

目前WHO推薦3種檢測潛伏性結核感染(LTBI)的試驗及篩查：結核菌素皮膚試驗(TST)和兩種γ干擾素釋放試驗(QuantiFERON-TB和T-SPOT)[15]。Lu等[16]一項回顧性研究顯示，與傳統的結核篩查方法比較，T-SPOT的敏感率達86.41%，特異性達75.45%。28例患者于我院均行T-SPOT檢查，其中24例(85.71%)陽性，敏感性與Lu等[16]報道相似，驗證了T-SPOT檢查較高的敏感性。既往辛亞蘭等[3]對248例不孕癥患者的研究提示，盆腔結核性不孕癥可通過宮腔鏡檢查+腹腔鏡檢查，以及子宮內膜診刮組織、腹腔鏡灌洗液進行結核病原學檢查，以提高確診率。本研究中婦科標本病原學檢測陽性者共14例(50.00%)(白帶11例、胎盤組織2例、惡露1例)，提示可疑生殖系統結核患者可進一步選擇婦科標本進行結核病原學檢查。

因此，對既往有結核病病史或結核密切接觸史，且存在原發性不孕、HSG提示雙側輸卵管病變、反復種植失敗以及移植成功后多次流產的患者，均應考慮到生殖系統結核的可能。建議可行PPD、結核抗體、T-SPOT聯合篩查，若發現異常，可選擇完善婦科標本(白帶、經血、子宮內膜診刮組織、胎盤組織等)的結核病原學檢查，必要時也可行宮腔鏡聯合腹腔鏡檢查，取子宮內膜組織、腹腔鏡灌洗液、輸卵管積水以及輸卵管活檢組織行結核病原學檢查，明確病因。對于確診的生殖系統結核應規范地進行抗結核治療后再行IVF-ET；但對于LTBI，是否需要給予預防性抗結核治療后再行IVF-ET助孕，值得進一步研究探討。

本研究28例患者的平均發病時間為移植后(9.89±0.23)周，多數存在高熱、咳嗽、乏力、氣短等癥狀，與既往的文獻報道結果[17-18]一致。26例胸部CT表現為兩肺彌漫性粟粒狀、結節狀、斑片狀滲出陰影，提示多為血行播散，與既往報道[18-20]結論相似。實驗室檢查中，痰液檢查的陽性率高達57.14%，婦科標本的檢查陽性率也有50.00%，其他標本支氣管灌洗液、胸水以及腦脊液標本陽性者也有12例(42.86%)，ESR、CRP均有不同程度的升高。合并貧血的為22例，T細胞以及NK淋巴細胞降低10例，提示患者免疫力低下，結核易全身播散。我們科室前期的臨床研究提示IVF-ET受孕合并結核病患者較自然受孕合并結核病患者，細胞免疫水平更低，肺部病灶范圍更廣，全身中毒癥狀更突出，重癥結核占比大[21]。小結，IVF-ET妊娠后結核發病多出現在移植9周左右，高熱和咳嗽為主要臨床表現，影像學多為血行播散，中樞神經系統常常被累及，發病后病情危重、兇險。

結合既往的研究報道[6]，這類患者早期及時給予抗結核治療后，多數預后良好。本研究中27例入院后綜合評估病情后，結合個體差異選擇適用于患者的方案，及時給予積極的抗結核、保肝治療，適時適量選用激素以及鞘注置換治療。雖然治療期間有患者出現肝功能異常、視力損害等藥物不良反應，但都經過調整方案后繼續堅持治療，后期癥狀都得以改善。只有1例因入院時病情危重，未搶救成功。這也提示早期的診斷與治療，對患者預后起重要作用。

既往研究顯示這類患者妊娠結局多以流產為主[17-20]。本研究中25例患者均在不同時期出現流產，且3例流產后行胎盤組織活檢及惡露檢查時發現結核病灶，提示結核是引起流產的重要原因。令人欣慰的是，經過詳細分析，在嚴格根據目前國內外相關指南及共識等，在不同的孕期階段選用對胎兒生長發育影響較小的藥物，3例患者經治療后堅持至妊娠后期并成功于院外分娩。后期電話隨訪2例嬰兒出生后指標正常，體質健康，直至目前暫未發現異常；1例出生后1周發現先天性耐藥結核，經積極抗結核治療后病情有所好轉，目前仍在治療中。但關于妊娠期抗結核治療的文獻以及指南甚少，藥物對胎兒的遠期影響，仍不可知。所以若患者選擇繼續妊娠，應充分告知患者及家屬病情和藥物使用的可能毒副作用。在此基礎上選用較為安全的藥物，且應密切觀察胎兒的生長發育及患者情況，適時選擇終止妊娠。我們認為妊娠合并結核并非終止妊娠的指征，即使對于重癥結核病如粟粒性肺結核，積極的抗結核治療仍然可能使母嬰獲益，避免流產或引產結局。這也為活動性結核患者開展IVF-ET干預提供了一定參考。

生殖系統結核的診斷通常需要結合臨床病史、影像學、微生物學、分子學和組織病理學檢查的集體證據，妊娠合并結核病由于其特殊性以及病情的復雜性，需要結核科、婦產科、新生兒科多學科共同協作解決，IVF-ET妊娠并發結核病更為復雜。因此，對于IVF-ET前結核高危人群應進行活動性結核的系統篩查，若移植后出現高熱、咳嗽應考慮結核播散的可能；積極的抗結核治療，仍然可能使母嬰獲益。