孕期PM2.5暴露對子代出生體重影響的研究進展

羅云云，陳適，潘慧

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院內分泌科，衛健委內分泌重點實驗室，疑難重癥及罕見病國家重點實驗室，北京 100730)

細顆粒物(PM2.5)是大氣顆粒物中危害健康的重要成分，其可通過呼吸系統進入人體，沉積在全身器官和組織。有研究表明，PM2.5可導致哮喘、過敏性鼻咽炎等呼吸系統疾病，動脈粥樣硬化、血栓等心血管系統疾病，還有胚胎先天畸形、胎兒出生體重異常等不良妊娠結局[1]。孕期暴露在PM2.5環境下與子代出生體重變化之間存在聯系[2]。但目前大多數研究都是地區性的流行病學報道，缺乏整體的報道總結分析，且沒有孕期PM2.5暴露對子代出生體重影響的相關機制分析。本文就孕期PM2.5暴露對子代出生體重影響的流行病學關聯和作用機制進行總結，綜述如下。

一、PM2.5概述

PM2.5指空氣中空氣動力學當量直徑≤2.5 μm的可懸浮顆粒物，其在空氣中的含量與空氣污染程度成正比[3-4]。目前PM2.5已知的化學成分有元素碳、有機碳、無機成分和微量重金屬元素等[5-6]。PM2.5的主要來源有自然源和人為源，人為源的危害較大，包括交通工具使用燃料后尾氣直接排出或其他材料不完全燃燒產生的黑炭顆粒等。許多流行病學研究已證實，PM2.5與影響人類健康的一系列疾病發生存在關聯，且與不良妊娠結局關系密切[7-10]。

二、子代出生體重的影響因素

1.母體因素：包括母親的初產年齡、懷孕周數、胎次和是否多胎，母體孕前的體質量指數(BMI)，母親是否有吸煙、酗酒等不良嗜好，懷孕期間的營養狀況[11]，孕期環境因素如空氣污染[12]等，都對子代出生體重產生一定影響。

2.胎盤因素：包括胎盤形態、結構，胎盤重量、體積，胎盤血管動力學，胎盤表觀遺傳學，胎盤內分泌因素[13]等，都會影響子代出生體重。

3.胎兒因素：包括胎兒營養狀況、性別等。

三、孕期PM2.5暴露與子代出生體重的流行病學關聯

1.PM2.5與低出生體重兒/小于胎齡兒：新生兒出生體重減低可表現為低出生體重兒(LBW)或小于胎齡兒(SGA)。LBW是指出生時體重小于2 500 g的新生兒，其中小于1 500 g的新生兒稱為極低出生體重兒(VLBW)，小于1 000 g的新生兒稱為超低出生體重兒(ELBW)。WHO在2012年報告的LBW全球年發生率為15%～20%；一項覆蓋我國14省的回顧性調查研究顯示LBW的發病率為6.1%[14]。SGA是指出生體重和/或身長低于同胎齡同性別平均值的第10百分位數或平均值2個標準差的新生兒。在發達國家約有10%的足月兒為SGA，而在發展中國家這一比例為20%[15]。

Dadvand等[16]綜合了9個國家14個研究中心的數據，采用meta分析綜合評估的方法，量化母親妊娠期間空氣顆粒物的暴露與足月胎兒出生體重之間的關聯，結果顯示整個妊娠期間，PM2.5暴露濃度每增加10 μg/m3，足月LBW發生的風險增加1.10倍[OR=1.10，95%CI(1.03，1.18)，P<0.05]，提示妊娠期的孕產婦暴露于PM2.5污染的環境與足月LBW存在相關性。這一現象在多個地區的流行病調查研究中也得到證實[17-18]。Yuan等[19]綜合了42項孕產婦PM2.5暴露與出生結局的隊列研究結果，其中5項是關于孕期不同階段的PM2.5暴露(整個孕期、孕中期和孕晚期)與SGA出生風險的關聯研究，結果顯示母體妊娠期不同階段的PM2.5暴露均與SGA出生風險之間存在正相關關系。

2.PM2.5與巨大兒/大于胎齡兒：新生兒出生體重增加可表現為巨大兒或大于胎齡兒(LGA)。隨著經濟發展和生活水平的提高，巨大兒和LGA的出生率呈上升趨勢[20]。巨大兒是指無論胎齡大小，出生時體重達到或超過4 000 g的新生兒[21]。巨大兒的發生率在不同國家之間存在很大差異，在世界范圍內約占新生兒出生率的9%[22]。LGA是指出生體重高于同胎齡兒體重的第90百分位數的新生兒，LGA會增加死產、胎兒缺氧、產后出血、會陰撕裂等并發癥的幾率[23]。一項覆蓋了2010—2012年中國31個省、市、自治區共177 841人次妊娠期婦女的孕期調查研究分析發現，孕產婦妊娠各階段PM2.5濃度升高與巨大兒發生風險增加呈顯著相關，但當PM2.5濃度超過100 μg/m3后，其發生風險不隨PM2.5濃度增大而繼續增加[24]；該研究覆蓋了中國大多數地區，包括PM2.5濃度高的中東部地區。

小結，大部分流行病學研究報道孕期PM2.5暴露對子代出生體重的影響主要表現為低出生體重兒/小于胎齡兒的出生，也有個別研究報道孕期高濃度的PM2.5暴露與巨大兒的出生風險相關。

四、孕期PM2.5暴露影響子代出生體重的機制

Sordo等[25]研究檢測了84名孕期PM2.5暴露的孕產婦淋巴細胞的基因毒性損傷情況，發現PM2.5可以穿過胎盤，導致胎兒細胞DNA損傷。PM2.5進入體內后通過直接作用于胎盤影響子代的出生體重，其可能的作用機制如下。

1.血管重構：胎盤是胎兒與母體之間物質交換的重要器官，負責從母體輸送氧氣和其他營養物質到胎兒，供應其生長發育所需。de Fátima Soto等[26]研究表明，PM2.5可使胎盤結構和功能發生改變，包括母胎界面血管網的異常，進而影響營養物質從母體到胎兒的交換，導致LBW和宮內生長限制(IUGR)兒的出生。Liu等[27]也得出了相同的結論，對20只妊娠大鼠給予低劑量的氣管內PM2.5灌注，分娩后對大鼠胎盤進行HE染色和組織切片，結果觀察到胎盤絨毛膜炎和血管血栓的出現，兩者可能導致胎盤血流量降低，氧和其他營養物質交換受到影響，最終導致胎兒生長受限和出生體重變化。以上推測PM2.5會影響胎盤血管的結構和功能，從而影響營養物質輸送到胎兒，可能導致低出生體重兒和胎兒生長受限。

2.炎癥機制：大量研究表明，環境中的PM2.5會引發全身各系統的炎癥。de Melo 等[28]將Wistar大鼠暴露于過濾空氣(對照組)或600 μg/m3的PM2.5微粒(污染組)中，研究發現與對照組相比，暴露于PM2.5污染環境的大鼠妊娠前和妊娠期間胎盤和胎兒部分的白介素-4(IL-4)含量均有所升高，提示胎盤存在炎癥反應。推測PM2.5顆粒物可促進胎盤炎癥反應的發生。胎盤的羊膜腔在正常生理狀態下處于無菌狀態，胎盤如果發生炎癥反應，伴隨炎癥細胞的侵入，絨毛的自身彈性及韌性受到破壞，絨毛膜逐漸纖維化，使絨毛間隙的容積變小，氧和其他營養物質交換受限，最終導致營養物質輸送減少，影響胎兒宮內的生長發育，可出現出生體重的變化。

3.氧化應激機制：N??v等[29]將妊娠早期滋養細胞株(HTR-8/SVneo)暴露于不同濃度的PM2.5培養基中，使用ROS-GloTM分析胎盤細胞的H2O2生成量的變化，結果顯示隨著PM2.5暴露時間和暴露劑量的增加，胎盤細胞產生H2O2的量也顯著增加，提示PM2.5的暴露環境會提高胎盤細胞氧化應激的水平。胎盤的氧化應激可對胎盤細胞造成一定程度的氧化損害，從而導致胎盤的物質轉運能力減弱，進一步影響胎兒營養物質攝取，影響出生體重變化。

4.免疫機制：目前未有PM2.5等環境污染物作用于胎盤引發免疫反應的機制研究。Zhang等[30]將孕期母鼠暴露在PM2.5環境中，檢測到大鼠體內Th17和Treg細胞，IL-17、IL-6和IL-10的表達與正常對照組相比有顯著差異，提示PM2.5暴露可影響體內免疫反應。Bezemer等[31]將野生型C57BL/6J小鼠暴露在大氣PM2.5污染環境中，發現PM2.5可激活體內樹突狀細胞并誘導CD4+T細胞的Th2型細胞因子反應，導致Th1/Th2功能失衡，而Th1/Th2功能失衡與組織損傷有關。以上研究結果均提示機體暴露于PM2.5污染后，免疫系統被激活，產生各種不同的細胞因子，參與介導炎癥細胞浸潤及組織損傷。PM2.5對胎盤的免疫毒性作用機制還沒有完全研究清楚，可能通過產生氧化應激、炎癥刺激等過程，損害胎盤功能和結構，進一步影響到胎兒營養物質攝取和宮內生長發育情況，從而導致出生體重發生變化。

5.表觀遺傳機制：大量研究表明，空氣污染PM2.5等可對全身系統和組織的甲基化水平產生影響。Janssen等[32]對240例新生兒進行隊列研究，定量檢測新生兒胎盤DNA中5′-甲基去氧胞苷和去氧胞苷含量，研究妊娠不同時間窗的胎盤整體DNA甲基化與PM2.5暴露環境的相關性，結果顯示PM2.5濃度與胎盤整體DNA甲基化水平均存在顯著的獨立正相關，PM2.5暴露濃度每增加5磅/m3，胎盤整體DNA甲基化相對減少2.19%。推測懷孕期間暴露于PM2.5可能影響胎盤的DNA甲基化模式。同時，胎盤印記基因的表達也可調節胎盤生長和營養代謝。目前未有PM2.5通過影響表觀遺傳直接導致胎兒出生體重變化的機制研究，其可能通過影響某些信號通路作用對胎兒的出生體重產生影響。提示PM2.5可能通過改變胎盤的表觀遺傳模式，影響到胎盤生長和代謝，進一步影響胎兒出生體重。

五、PM2.5的防治和干預

研究人員在PM2.5對機體造成損害的藥物防治領域做了大量工作。有研究發現，補充魚油和維生素E能顯著改善PM2.5誘導的體內器官氧化應激和全身炎癥反應，其中魚油改善作用更明顯，這與魚油中的ω-3多不飽和脂肪酸關系密切[33]。大量研究顯示，ω-3多不飽和脂肪酸對全身炎癥、氧化應激的拮抗和免疫系統的穩定起著重要作用[34]。此外，有研究報道，白藜蘆醇治療可消除PM2.5誘導的組織炎癥和纖維化，但具體藥效還有待進一步明確[35]。目前尚無明確的方法減輕或預防PM2.5所致的健康損傷。控制PM2.5污染和加大環境保護力度，是從源頭上有效預防PM2.5導致各種不良妊娠結局的重要舉措。

六、結論和展望

綜上，大量流行病學研究證實，孕期PM2.5暴露與子代出生體重之間存在相關性。PM2.5可能通過血管重構、炎癥、免疫、氧化應激、表觀遺傳等機制影響子代出生體重的變化，同時也應該考慮在高濃度的PM2.5環境下，人類外出活動減少等主觀社會行為因素對子代出生體重變化的影響。目前孕期PM2.5暴露與子代出生體重的關聯多是流行病學研究，缺乏生物分子層面的機制和病因研究，未來還需深入開展動物、細胞水平的基礎研究來探索孕期PM2.5暴露導致子代出生體重變化的具體機制。此外，研究PM2.5環境因素可為后期研究缺氧等其他環境因素對子代出生體重的影響開辟新的道路，同時也為后期開展針對性的藥物防治或其他治理措施提供理論基礎和科學依據，避免子代出生體重異常等不良妊娠結局的出現。