胎盤植入性疾病分子機制和病理診斷研究進展

曾晚，劉從容，黃欣，王妍*

(北京大學第三醫院1.婦產科；2.病理科，北京 100191)

胎盤植入(placenta accreta)是一個組織病理學的術語，由產科醫生Irving和病理科醫生Hertig在1937年共同提出[1]，當時主要描述了胎盤絨毛附著于子宮肌層表面的現象。2018年，國際婦產科聯盟(FIGO)將不同類型的胎盤種植異常統稱為Placenta accreta spectrum disorders(PAS)[2]，近年來國內學者多使用中文“胎盤植入性疾病”進行統一命名。病理學上根據胎盤絨毛侵入子宮壁的深度不同，將胎盤絨毛直接粘附于子宮肌層表面，尚未侵入肌層稱為胎盤粘連(placenta creta)；胎盤絨毛侵入子宮肌層稱為胎盤植入(placenta increta)，胎盤絨毛穿透子宮肌層至漿膜層或鄰近器官為穿透性胎盤植入(placenta percreta)。對于胎盤植入不同類型的定義，目前尚不完全統一[3]。例如，中國2015年的專家共識將胎盤絨毛侵犯子宮淺肌層診斷為胎盤粘連[4]，而FIGO和英國皇家婦產科協會則認為只有徹底穿透漿膜面，即子宮漿膜不完整才能診斷穿透性胎盤植入[5-9]。

組織病理學診斷通常被認為是疾病診斷的金標準。目前，較為公認的胎盤植入病理診斷標準為鏡下檢查發現底蛻膜完全或部分缺失，這一標準在臨床和組織病理學的研究中應用廣泛。一項系統回顧性研究發現，約50%的胎盤植入隊列研究缺乏組織病理學診斷，僅依據臨床診斷進行判斷[10]。18%～29%臨床診斷為PAS的病例，其病理標本送檢后未得到相應的證實[11]。此外，即使臨床與病理均診斷為PAS，二者所診斷的病變類型也可能不符，且通常表現為臨床診斷的程度較病理診斷的嚴重。本文通過對PAS病理分子機制和病理診斷的研究進展進行綜述，以期深入了解其發病機制，為提高臨床診斷的準確性提供依據和參考。

一、病理分子機制

(一)底蛻膜缺失

PAS的發病機制尚不清楚。目前較為公認的觀點是PAS發生與子宮的蛻膜化不全或缺失有關[12]。子宮內膜甚至肌層的損失或者結構異常是導致蛻膜化缺失的主要原因。子宮內膜正常蛻膜化可阻止滋養層細胞的過度侵襲，抑制母體的免疫反應。當子宮內膜或者肌層發生損傷時，子宮局部瘢痕形成，瘢痕部位內膜缺失無法發生蛻膜化，瘢痕周圍的肌纖維常呈退變、玻璃樣變，伴纖維組織增生和炎細胞浸潤[13]。同時，新生血管數量少，血流量減少伴血供不足，導致或促進局部肌層永久性退化和再上皮化減少或缺失。當胎盤附著于子宮瘢痕部位時，由于該部位蛻膜化不全或缺失，胎盤絨毛缺乏底蛻膜的屏障作用而與子宮肌層直接接觸，進而發生PAS[14]。

(二)絨毛膜外滋養層細胞入侵

PAS中絨毛膜外滋養層細胞(extravillous trophoblast，EVT)侵入子宮壁的深度更深，細胞更加肥大，且數量更多。既往有學說認為PAS是由于滋養層細胞生物學行為異常，過度侵襲所致[15]。但是，目前尚缺乏直接證據證明PAS患者滋養細胞侵襲能力增強。Kim等[16]學者的研究提示PAS患者EVT增殖指數和凋亡率與正常妊娠相比并無明顯差異。近年來，有學者認為胎盤絨毛和滋養層細胞達到子宮深肌層甚至漿膜層的現象是繼發于蛻膜化失敗的現象[15]。當子宮瘢痕伴隨肌層消失時，該部位子宮在增大的過程中可能發生瘢痕組織裂開，如果胎盤絨毛正好附著在相應部位，胎盤絨毛組織即可通過裂隙達到或接近子宮深肌層甚至漿膜層。

EVT是由細胞滋養細胞經上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)而來，并通過侵入蛻膜基質和子宮肌層內1/3實現其功能[17]。有研究發現，與前置胎盤相比，妊娠晚期PAS患者EVT間葉表型特征更明顯，EMT相關基因表達更顯著[18]。正常妊娠EMT過程發生在早孕期，隨妊娠進展，滋養細胞的EMT特征逐漸消失。PAS患者妊娠晚期滋養層細胞仍表現EMT特征，維持其侵襲和遷移能力[18]，提示滋養層細胞向間葉表型分化可能是促進細胞遷移的重要原因。同時，有學者發現絨毛膜外滋養層細胞和合體滋養層細胞中促侵襲因子表達上升，如表皮生長因子受體、基質金屬蛋白酶等[19-20]，抑制因子表達下降，如可溶性血管內皮生長因子受體-1(sFLT-1)、人表皮生長因子受體-2(HER2)等[19，21]，且血管內皮生長因子和Endoglin等促血管生成相關因子表達增加，而Endostain和缺氧誘導因子-1α等抗血管生成蛋白表達下降[22]。

(三)血管重塑

正常妊娠時，子宮內膜和內1/3淺肌層的螺旋動脈發生重塑。子宮深肌層的放射狀動脈和弓形動脈仍保持高度血管張力，使子宮循環始終處于高排低阻狀態，滿足胎兒的供血供氧需求。子宮瘢痕部位血管生成減少，循環受損。Flo等[23]通過對妊娠22～24周孕婦子宮血流量的研究發現，與前次陰道分娩孕婦相比，剖宮產病史女性的子宮血管阻力增加，血流量減少。PAS患者螺旋動脈重塑不足，深層血管異常擴張、重建，甚至新生血管形成[24-25]，常見于穿透性胎盤植入，導致嚴重產后出血和子宮切除。

二、病理標本觀察與取材

PAS病理診斷的準確性與標本觀察和取材有密切關系。子宮切除標本的觀察不僅需要在術后常規標本取材時進行，還應當在術中和術后即刻對子宮進行觀察、留取圖像資料和規范描述。有學者發現，PAS術中所見到的血管特征，例如在子宮漿膜面與膀胱后壁之間穿行的橋接血管(bridging vessels)，在子宮切除標本術后，即使是即刻檢查仍無法觀察到[11]。Dannheim等[26]和Jauniaux等[11]在標本固定前、術后即刻檢查標本和保留圖片信息，并進行規范的文字記錄等，使得PAS的病理診斷效率和準確率得到一定程度的提高。因為手術過程可能對子宮原有形態造成破壞，導致術后標本形態失常，難以辨別原有解剖位置。此外，在標本固定時應注意，子宮標本體積較大，直接固定可能導致固定不充分，進而影響切片質量；將標本沿縱軸間隔2～3 cm連續分切，不僅可以觀察局部胎盤組織與肌層間的關系，還有利于組織充分固定。對于臨床已診斷或可疑PAS的標本，應結合術中和術后觀察盡可能全面取材包括胎盤、宮頸/子宮下段、侵襲交界面等。切開固定和全面取材，有助于提高取材質量和病理診斷效率及準確率。

小結，術中和術后即刻的圖像留取，對子宮標本進行全面整體的規范描述，縱行切開子宮標本并對局部進行觀察、圖像留取和描述，連續分切并充分固定，固定后標本規范全面取材和制片，才能完成PAS標本處理的完整流程。形態觀察和規范化描述需要臨床醫生和病理科醫生共同協作，才能有利于病理科醫生辨別解剖結構和準確診斷PAS及類型。

三、病理特征

(一)大體特征

當有臨床表現、影像學資料及分娩時異常征象提示PAS時，產科醫生通常會對產后胎盤和(或)子宮標本進行細致檢查。結合PAS的大體特征及術中所見，目前對于PAS的分級包括2019年FIGO提出的病理分級[6]和2020年美國腹部放射學會和歐洲泌尿生殖器放射學會提出的臨床分級[27]。FIGO病理分級系統針對子宮切除標本：Grade 1指的是胎盤與子宮肌層界限尚清晰，子宮肌層無變薄；Grade 2指胎盤與子宮界面不規則，但未累及子宮肌層的外1/4，即淺表侵犯；Grade 3指深部侵襲，3A指子宮漿膜面完整，3D為子宮漿膜面破裂但無子宮之外組織的侵犯，3E為累及子宮外結構。

PAS的大體特征與送檢標本的類型有關。如為胎盤在位子宮切除標本，且圖像資料清晰、標本留取規范完整，即可進行相應的臨床和病理分級。植入性或穿透性胎盤植入可以表現為胎盤組織包裹在漿膜內，或子宮漿膜面可見迂曲增粗的新生血管。切開后可見子宮前壁肌層變薄，局部甚至缺乏肌層。需要注意的是，標本固定可引發子宮肌壁的收縮、使得某些植入性胎盤懸浮于子宮標本切緣，由此導致穿透性胎盤植入的誤診[27]。結合取材前留取的完整影像學資料有助于正確判斷。若為胎盤分離后的子宮標本，宮腔內常可見出血、粗糙部位，提示胎盤種植于此處，有時可見滯留的絨毛結構。如果只將胎盤組織送檢，可見胎盤底板斷裂、胎盤母體面結構破壞及絨毛小葉缺失等現象，有時還可在胎盤母體面檢出白色子宮肌層樣組織[28]。送檢標本為胎盤時可能會在胎盤底板上發現子宮平滑肌纖維，這一異常組織學表現稱為底板肌纖維(basal plate myometrial fibers，BPMF)，其臨床意義仍存在較大爭議。有學者認為這是一種隱性胎盤粘連(occult placenta accreta)[29]，也有學者將其看作是區別于PAS的一種異常表現，是再次妊娠發生PAS的高危因素[30]。

(二)鏡下特征

1.PAS的基本特征：PAS組織病理學特征是底蛻膜的部分或完全缺失[12]，這也是目前大部分研究所采用的病理診斷標準。正常胎盤著床部位的生理結構包括胎盤底板絨毛、羅氏纖維層、尼氏纖維層和蛻膜層。底蛻膜缺失主要基于PAS手術后胎盤著床部位的鏡下觀察，即絨毛組織和子宮肌層之間存在局灶或大面積底蛻膜缺失，包括胎盤絨毛直接附著于子宮淺肌層的區域，或者二者之間僅存在一層纖維素層和中間型滋養層細胞[31-32]。這也與既往認為鏡下必須明確觀察到絨毛組織錨定和粘附在子宮肌層才能診斷為PAS有一定差別[1]。也有學者提出，只要鏡下觀察到蛻膜不連續或完全缺失，即使尼氏纖維層和羅氏纖維層均正常存在也可以診斷PAS[28]。對于胎盤粘連，通常只能獲得胎盤標本，難以觀察到典型的“底蛻膜缺失”，較難得到病理診斷的支持。Jauniaux等[6]認為，目前的病理分級僅適用于全子宮切除標本。另外，對“底蛻膜缺失”的不同定義及描述，導致研究中PAS的發生率存在差異。

2.PAS的其他特征：絨毛膜外滋養層細胞：正常妊娠時，間質EVT僅浸潤子宮內膜和內1/3肌層(也稱為接合區)，隨后融合形成多核滋養巨細胞(multinucleated trophoblast giant cells，MNGC)并喪失侵襲和遷移能力[33]。而血管內EVT則重塑接合區子宮螺旋動脈。PAS中，EVT不再局限于子宮肌層內1/3，而是出現在深肌層，甚至達到或超過漿膜層。較多研究發現PAS子宮肌層內EVT的數量及密度增加，而MNGC的數量卻減少[16，25]。有研究報道，在×100倍鏡下觀察，每個視野內，PAS組EVT細胞數為平均38個，MNGC約為平均15個；非PAS組EVT細胞和MNGC分別為平均19個及10個；PAS組患者局部EVT相對數量增加且密度高，但兩組MNGC差異并無統計學意義[16]。但由于母胎界面細胞成分極其復雜，植入部位母體組織變薄，EVT的絕對數量計數非常困難。EVT總數在PAS患者與正常妊娠相比是否有絕對數量的增加，仍存在爭議。

血管重塑：子宮螺旋動脈重塑是維持正常妊娠的重要環節。組織學研究提示，PAS患者胎盤種植部位缺乏蛻膜的區域，螺旋動脈重塑數量減少，子宮深肌層內血管異常擴張[24-25]。螺旋動脈重塑不足與子宮的瘢痕組織血管數量減少、血供不足有關[24]。Tantbirojn等[24]指出評估血管重塑時，觀察到埋于玻璃樣基質中的EVT將血管全周徑的平滑肌完全取代時為重塑完成，否則稱為重塑不良。2012年，有學者對組織病理學上的子宮螺旋動脈重塑進行量化，以便于進行評價和比較，具體為：在距離種植部位2.5 mm內進行取材，每個材塊上觀察5條螺旋動脈，以螺旋動脈壁內滋養細胞浸潤狀態、血管內皮細胞滋養細胞取代、血管周圍平滑肌細胞破壞和纖維素樣物質沉積的表現進行計分[25]。Chantraine等[34]對13例胎盤在位子宮切除標本進行了研究，結果提示PAS病例胎盤種植部位血管數量減少50%～60%，但平均管徑更粗大，約為對照組管徑的1.5倍，其總面積在子宮內膜面所占比例與正常對照組相似[(14±2)% vs.(12±2)%，P=0.48]。這一現象可能有助于理解PAS雖然存在螺旋動脈重塑不足，但是與子癇前期不同，PAS雖然常常合并產后出血，但較少出現胎兒生長受限、小于孕齡兒等圍產兒不良結局。有研究觀察到PAS靜脈管腔內有EVT和破碎的絨毛組織[29]，但對于PAS是否存在靜脈系統血管重建，目前仍有較大爭議。

近年來，PAS的發病率正在逐漸上升，組織病理學是目前診斷PAS的金標準。但由于疾病自身的特征導致術中在位胎盤與術后胎盤離體后的組織形態特征可能差異明顯，以及手術本身對子宮和胎盤標本的破壞使得取材部位和送檢組織受限，因此常常會出現臨床過度診斷，而病理則容易漏診的情況。術中及術后聯合巨檢，規范留存影像資料及專業描述，提高取材的準確性，結合顯微鏡檢查結果的正確解讀，將大大提高病理診斷的準確性。同時期待未來對PAS的病理特點進行更為深入的研究，從而能為更精準診斷和臨床診療提供幫助。