青春期排卵障礙性異常子宮出血合并系統性紅斑狼瘡患者的管理

張錦娜，鄧姍

(1.福建省婦幼保健院 福建醫科大學附屬醫院婦產科，福州 350001；2.中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，國家婦產疾病臨床研究中心，北京 100730)

病例資料

患者，女，17歲，未婚，否認性生活史。因“月經紊亂3+年，加劇9個月”就診。

患者12歲初潮，既往月經規律，5～6 d/30 d。2018年1月出現閉經半年，服用中藥后撤退性出血，之后間斷中藥調理，月經周期1～2個月，量少。2018年10月外院基礎性激素水平(周期第3天)檢查示：卵泡刺激素(FSH)5.2 U/L、黃體生成素(LH)6.1 U/L、雌二醇(E2)117.4 pmol/L、泌乳素(PRL)59 nmol/L、孕酮(P)1.04 nmol/L；婦科超聲提示子宮、雙附件未見異常。2020年6月開始月經失調加劇，周期不規律，10+d至2個月不等，伴經期延長，淋漓不止至下次月經來潮；血紅蛋白最低54 g/L，伴頭暈、乏力，平素無鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀斑等，曾外院住院治療，輸血3次。末次月經2020年12月20日，頭5天量少，之后量如平素經量，持續1個月；住外院治療，查血紅蛋白55 g/L，婦科超聲提示子宮內膜厚(具體不詳)，予對癥止血、輸血(具體不詳)后出血有所減少。

2021年1月23日轉診北京協和醫院婦科內分泌門診，給予促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)3.75 mg治療后，出血減少，持續10 d干凈，之后每28天重復肌注GnRH-a 3.75 mg，總計3次，治療過程中無月經來潮，無陰道出血。至注射第3針GnRH-a，當日復查血常規：WBC 5.13×109/L、PLT 447×109/L、HGB 91 g/L、HCT 31.0%。結合患者有系統性紅斑狼瘡的合并癥(2017年明確診斷)，目前服用“甲潑尼松龍5 mg/d、嗎替麥考酚酯、復方潘諾明”，癥狀平穩，定期監測無血尿、蛋白尿，血肌酐、電解質正常；補體C3、抗核抗體(ANA)、免疫球蛋白、C反應蛋白(CRP)、抗雙鏈DNA抗體、抗磷脂抗體等疾病活動性指標均陰性。患者身高162 cm，體重50 kg，體質量指數(BMI)19.1 kg/m2。

與患者及家長商議長期管理的方案，建議放置左炔諾孕酮宮內緩釋系統(LNG-IUS，曼月樂)。2021年3月25日收入院在全麻下行宮腔鏡檢查+放置曼月樂環術。術中見宮腔形態正常，雙側輸卵管開口清晰可見，宮底部可見柵欄樣裂隙，符合子宮腺肌癥表現；宮腔四壁內膜菲薄，符合GnRH-a治療后狀態(圖1)。術后病理提示：(子宮內膜)凝血及極少許破碎的子宮內膜；免疫組化結果：CD138(-)。

A：宮底處柵欄樣裂隙病變；B：左側宮角和左輸卵管開口；C：右側宮角和右輸卵管開口。

患者放置曼月樂后少量不規則出血半月余，后隨診至今術后已有3個月，無陰道出血，超聲宮內環位置正常。

病例警示

青春期排卵障礙性異常子宮出血(ovulatory dysfunctional abnormal uterine bleeding，AUB-O)，好發于10～19歲女性，主要是由于下丘腦-垂體-卵巢軸的功能尚未發育成熟，從而無法形成LH峰，導致了無排卵性的子宮出血。AUB-O是一種排除性診斷，須先排除器質性或全身性的疾病，其主要表現為月經的紊亂，包括周期、經期、經量的異常。青春期AUB-O治療原則為止血、調整周期。本例患者初潮兩年后出現月經周期紊亂伴月經過多，繼發重度貧血，從出血的時間特點來看符合AUB-O，超聲排除了明顯的器質性病變，雖合并SLE，但輔助檢查也排除了凝血功能異常，診斷是明確的，考慮藥物治療和長期管理。急性期因出血量大、血色素低，適合GnRH-a強效止血。本例患者年齡尚輕，短時間內不需要考慮生育且AUB-O病史已有3年余，后期需要考慮選擇合適的藥具進行長期管理，其中復方口服避孕藥(Combined oral contraceptives，COCs)和LNG-IUS是備選方案。鑒于患者尚處于青春期，SLE對雌激素敏感，且常伴有高凝傾向，長期服用COCs或處女放置曼月樂均有顧慮，所以更需要審慎的考慮和充分的溝通并知情選擇。

一、青春期患者采用避孕藥具的指南建議

根據WHO《避孕方法選用的醫學標準》[1]推薦，月經初潮后的青少年使用COCs的適用級別為1級，可安全放心地使用，但在使用COCs前，臨床醫生應先排除有無靜脈血栓栓塞的個人及家族史、先兆偏頭痛、吸煙史、肥胖(BMI>30 kg/m2時慎用)、高血壓、心臟病、多種心臟危險因素或抗心磷脂抗體陽性等高危因素。在青春期AUB-O中國專家共識[2]中也明確提出，在排除了COCs使用禁忌證以外，可以使用COCs如屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)(優思悅)、屈螺酮炔雌醇片(優思明)、炔雌醇環丙孕酮片(達英-35)、去氧孕烯炔雌醇片(欣媽富隆)等用于青春期AUB-O的止血、調節周期，尤其適合于有避孕要求、出血量多或伴有高雄癥狀的青春期AUB-O患者，并且為減少血栓風險，推薦選擇低雌激素劑量(炔雌醇≤35 mg)的COCs，藥物的使用方法與成人無異。

在骨骼影響方面，COCs在青春期女性中的影響比在成熟女性中更大[3]。青少年是骨骼強度達到峰值的關鍵時期。性激素、生長激素和胰島素樣生長因子(IGF-I)相互作用，調節決定骨骼強度的骨大小、幾何形狀、礦物質含量和微結構的變化。小劑量的雌激素可以促進生長激素及IGF-I的水平增加，而大劑量的雌激素會加速長骨骨骺的過早閉合，會影響最終身高。青春期剛開始時，小劑量的雌激素就可以促使乳房、子宮及其它生殖器官逐漸發育，同時可以促進身高的增長，此時出現生長突增。隨著性腺軸逐漸建立，雌激素分泌越來越多，就有了月經初潮。也就是說月經初潮后，雌激素已經達到相當高的水平，此時導致骨骺很快閉合，一般在初潮后1年左右，骨骺閉合，身高增長有限。因此對于剛剛初潮的患者，如果確實擔心雌激素會影響孩子身高，影響性腺軸的成熟，也可選用口服孕激素來治療，但目前關于使用孕激素對骨骼影響的數據非常有限。而對于初潮后1年的女性，通常已經經歷了青春期身高發育的高峰，故理論上COCs并不會顯著影響身高發育。英國一項納入使用不同避孕措施的15～19歲女孩的前瞻性研究發現，與不使用任何避孕措施的女性相比，隨訪5年期間曾使用COCs的女性身高增長與前者無統計學差異[(2.0±1.5)cm vs.(1.9±1.6)cm][3]。但近期加拿大開展的另一項為期2年、納入使用COCs的16～19歲女性的前瞻性研究發現，與對照組青少年相比，使用COCs青少年的平均髖關節骨密度的減低具有統計學差異[差異=0.012 gm/cm2/2 y；95%CI(0.001，0.023)][4]。因此，COCs是否會影響青春期女性的身高存在爭議。同時，由于缺乏關于骨折發生率的充分數據，在青春期使用激素避孕藥具所導致的臨床骨脆弱性的風險尚不確定[4]。

根據上述文獻復習的結論來看，本例患者身高已達160 cm以上，不存在COCs的禁忌證(患者雖合并SLE，但病情穩定，疾病活動相關指標均陰性)，處方COCs的方案可行。但根據既往經驗，大多數青春期患者及家長對長期服用COCs有所顧慮，口服用藥的依從性不如放置宮內節育器，且患者近期仍有明顯的貧血，希望更長時間地減少出血，而放置曼月樂對控制出血效果更佳，依從性更可控，對于仍有貧血的青春期患者來說利大于弊。選擇曼月樂有一定主診醫生的主觀傾向性。

二、風濕性疾病患者采用避孕藥具的指南意見

SLE作為最常見的風濕性疾病，是否可以放心使用COCs類含雌激素的避孕藥具，2005年《新英格蘭醫學雜志》連續發表2項較大規模的隨機臨床試驗顯示，在非嚴重活動期SLE患者中，使用口服避孕藥并不增加疾病活動的風險[5-6]。其中一項試驗納入了183例非活動期(76%)和穩定活動期(24%)SLE患者，隨機進入COCs組91例及安慰劑組92例，隨訪1年，結果顯示COCs組嚴重發作率為8.4%[95%CI(2.4%，14%)]，安慰劑組為8.7%[95%CI(2.5%，15%)]，兩組間無顯著性差異(P=0.95)；輕度或中度的發作率，COCs組為1.40次/人年，安慰劑組為1.44次/人年[RR=0.98，95%CI(0.76，1.26)，P=0.86][5]。

另外，一項納入702例SLE女性的回顧性隊列研究結果顯示，骨折發生率為12.3%，是健康女性的5倍[7]。雌激素可以防止骨質流失，增加骨量，抑制骨吸收細胞因子，如白細胞介素-1、白細胞介素-6，并對鈣穩態產生積極影響，從這個角度來看，使用COCs可對防治骨質疏松起到一定積極作用[5-6]。因此對于穩定/非活動期SLE且抗磷脂抗體陰性的患者，可以使用COCs作為避孕方法，在WHO《避孕方法選用的醫學標準》[1]中其適用級別為2級。對于活動期SLE患者或抗磷脂抗體陽性的患者，由于血栓風險較高，應避免使用含雌激素的復方避孕藥，適用級別4級，但可以選擇僅含孕激素的避孕藥。

2016年歐洲抗風濕病聯盟關于SLE和(或)抗磷脂綜合征(APS)患者女性健康管理的推薦意見[8]中指出，SLE女性患者應在自身疾病活動度和血栓風險(尤其是合并抗磷脂抗體陽性)基礎上，咨詢自己可使用的有效避孕措施，包括：口服避孕藥、皮下埋置避孕藥、放置宮內節育器。宮內節育器避孕適用于沒有婦科禁忌證的所有SLE和(或)APS患者。對于病情穩定且抗磷脂抗體陰性的SLE患者，可考慮使用COCs(證據等級為1/A)。對于抗磷脂抗體陽性、合并或不合并明確診斷APS的患者，使用激素類避孕藥(僅含孕激素)需仔細權衡血栓發生的風險(證據等級為可推薦2/B)。

2020年美國風濕病學會發布風濕和骨骼肌肉病患者進行生殖健康管理的指南[9]，明確指出風濕和肌肉骨骼病的患者意外妊娠可能導致病情活動和妊娠不良結局，因此育齡期患者應使用有效的避孕方式，避免計劃外妊娠。對于非SLE、抗磷脂抗體陽性的女性風濕性病患者和抗磷脂抗體陽性且病情穩定的SLE患者，均可有條件地推薦(“有條件地推薦”表示對患者獲益和危害權衡具有不確定性和/或患者價值受益上具有顯著的可變性)高效的宮內節育器或皮下孕激素埋植；同時應了解可獲得的緊急避孕措施；中重度活動的SLE患者，強烈推薦(“強烈推薦”表示臨床醫生確信干預的受益遠大于危害)僅含有孕激素的避孕藥或宮內節育器避孕，而不推薦雌激素-孕激素復方避孕藥；抗磷脂抗體陽性患者則強烈建議避免使用含有雌激素的復方避孕藥，以減少血栓發生的風險。

綜上所述，活動期的風濕和肌肉骨骼病患者以及抗磷脂抗體陽性的患者是使用COCs的禁忌證，而穩定期和抗磷脂抗體陰性患者可以使用COCs。但鑒于此類患者的疾病狀態可變，或者是相關檢查不完善，在不明確有無禁忌的情況下，還是首選單純孕激素的制劑更安全。本例患者17歲，AUB致重度貧血需多次輸血治療，屬于重度的AUB病例，AUB-O和SLE之間有無關聯并不明確，但兩種疾病均為慢病，需要長期用藥和管理，盡量選擇相互影響小的單純孕激素藥具是合理性，而相比定期采用孕激素撤退的方法，曼月樂失血更少，依從性更可控，對于仍有貧血的青春期患者來說利大于弊。考慮到患者年輕，尚無性生活，難以耐受清醒狀態下放環，故在靜脈麻醉下操作，同時行宮腔鏡檢查和內膜活檢，偶然發現子宮腺肌癥的跡象，也是其經量增多的合并原因之一，從這一角度來看，采取宮內孕激素釋放系統可能對控制出血和子宮腺肌癥進展亦更有優勢。