無蛋白尿早期糖尿病患者黃斑區微視野功能改變

鄭玲 吳耿茂

糖尿病（diabetes mellitus，DM）微血管并發癥主要累及視網膜和腎臟，國際糖尿病性視網膜病變（DR）分期及診斷主要通過采集眼底照片進行，但部分無DR患者行眼底熒光造影（fundus fluorescence angiography，FFA）發現視網膜已有少量微血管瘤改變，而糖尿病腎病早期診斷以微量白蛋白尿作為分期重要指南，但部分患者腎功能損害早于尿蛋白出現[1-2]。近來不少研究表明DM患者黃斑區微視野改變早于DR出現，但尚未見同時檢測尿蛋白及其他腎功能情況的研究[3-4]。本研究主要針對早期尚不足診斷糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）且眼底照片診斷為無DR改變的患者，應用MP-3微視野計分析黃斑區視功能的改變，以期能夠為早期診斷、治療及預防提供新的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月-2020年6月于揭陽市人民醫院就診的100例無蛋白尿早期糖尿病患者（200眼），男52例，女48例，平均年齡（43.63±12.87）歲，平均病程（7.21±1.89）年。正常對照組為健康體檢人群，共50例，男27例，女23例，平均年齡（42.2±12.88）歲。納入標準：（1）患者內科確診2型糖尿病且診斷符合1999年WHO標準；（2）24 h微量白蛋白尿總量≤300 mg；（3）血肌酐（creatinine，Cr）≤104μmol/L；（4）最佳矯正視力≥0.8；（5）眼壓在正常范圍（10～21 mmHg）；（6）患者眼底照相按ETDRS國際分期判斷為無糖尿病視網膜病變（non-diabetic retinopathy，NDR）；（7）除輕微白內障，雙眼無其他病變，可獲得清晰眼底圖像；（8）無眼外傷及其他眼部手術史。排除標準：（1）無法完成FFA及微視野檢查；（2）嚴重心、腦血管病變者或合并其他遺傳性疾病。血液標本留取前均簽署知情同意書，并通過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 實驗室檢查 所有研究者抽血檢查項目包括肌酐（Cr）、尿素、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c），尿常規、24 h微量白蛋白尿。

1.2.2 眼底照相及眼底血管熒光造影 由同一經驗豐富技師對糖尿病患者進行散瞳眼底照相檢查，使用復方托吡卡胺滴眼液快速散瞳，每10分鐘一次，共3次，至瞳孔散大直徑約6 mm，按照ETDRS標準獲取眼底圖片診斷為NDR，并行熒光素鈉眼底造影檢查，皮試陰性，統一于左手肘靜脈注射20%熒光素鈉注射液3 ml，進行眼底造影明確糖尿病視網膜病變分期。臨床上，按照國際標準ETDRS眼底照相判斷糖尿病視網膜病變分期較為簡便快速，但實際上部分NDR患者經過眼底造影檢查仍有可能發現視網膜存在少量微血管瘤，已屬于早期非增殖性糖尿病視網膜病變患者，因此本研究將100例眼底照相判斷為NDR患者再次進行眼底血管造影檢查，并分為NDR組50例100眼，輕度非增殖性糖尿病視網膜病變（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）組50例100眼。

1.2.3 微視野檢查 受試者無須散瞳，置于暗室內應用日本尼德克MP-3黃斑微視野檢查。取坐位，調整下頜架及眼位，遮蓋對側眼，采取內部注視顯示屏視標。設置為白色背景光，檢測范圍黃斑中心20°視野，共33個刺激點，光標大小選擇GoldmanⅢ模式，起始刺激強度為34 dB（刺激強度為20 dB，0 dB=400 asb），視標呈現間隔時間為 200 ms。利用儀器自身攜帶軟件計算記錄黃斑中心20°以內視網膜平均光敏感度。目標眼測試完畢后，系統將自動進行自然瞳孔下眼底照相，并將微視野光敏度檢查結果和眼底圖像顯示在同一成像上。根據微視野儀器自帶軟件將固視結果分為固視穩定、相對穩定、不穩定。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）比較三組糖化血紅蛋白及腎功能相關指標，包括微量白蛋白尿、尿素、Cr、HbA1c。（2）比較三組黃斑區20°內視網膜平均視敏感度及低視敏感度刺激點。當視網膜刺激點光敏感度閾值≤15 dB計為低視敏感度刺激點。（3）比較三組固視穩定情況，根據固視穩定性判斷標準：以中心2°范圍內注視點≥75%為固視穩定；中心2°注視點＜75%，且中心4°范圍內注視點≥75%為固視相對不穩定；中心4°范圍內注視點＜75%為固視不穩定。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 三組微量白蛋白尿、尿素、Cr、HbA1c水平比較

NDR組和輕度NPDR組微量白蛋白尿、尿素、Cr水平均高于正常對照組，且輕度NPDR組均高于NDR組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。NDR組和輕度NPDR組HbA1c比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。NDR組和輕度NPDR組HbA1c均高于正常對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 三組微量白蛋白尿、尿素、Cr、HbA1c水平比較（±s）

表1 三組微量白蛋白尿、尿素、Cr、HbA1c水平比較（±s）

*與輕度NPDR組比較，P＜0.05；#與正常對照組比較，P＜0.05。

組別 微量白蛋白尿（mg/24 h） 尿素（mmol/L） Cr（μmol/L） HbA1c（%）NDR組（n=50） 28.00±27.64*# 7.20±1.17*# 71.90±12.07*# 7.82±0.72#輕度NPDR組（n=50） 87.00±56.07# 8.24±1.28# 78.76±11.59# 7.84±0.77#正常對照組（n=50） 0 6.35±1.08 64.32±10.79 5.17±0.29 F值 75.710 32.016 19.745 295.574 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 三組黃斑區視網膜平均視敏感度比較

三組每組均為100眼。NDR組平均視敏感度為（27.54±1.17）dB，輕度NPDR組平均視敏感度為（26.10±1.67）dB，正常對照組平均視敏感度為（29.06±1.29）dB。NDR組和輕度NPDR組的微視野平均視敏感度均低于正常對照組，且輕度NPDR組低于NDR組，差異均有統計學意義（t=8.728、14.027、7.062，P＜0.05）。三組平均視敏感度比較，差異有統計學意義（F=112.647，P＜0.01）。

2.3 三組微視野低視敏感度刺激點出現率比較

三組黃斑區微視野低視敏感度刺激點出現率比較，差異有統計學意義（P=0.001）。輕度NPDR組和正常對照組低視敏感度刺激點出現率比較，差異有統計學意義（χ2=13.085，P＜0.001）。輕度 NPDR組與NDR組低視敏感度刺激點出現率比較，差異有統計學意義（χ2=4.734，P=0.030）。NDR組和正常對照組低視敏感度刺激點出現率比較，差異無統計學意義（χ2=1.862，P=0.172），見表2。

表2 三組微視野低視敏感度刺激點出現率比較[眼（%）]

2.4 三組固視穩定性比較

由于本研究中DM患者均為早期糖尿病且矯正視力較好，所有研究者中未出現固視不穩定現象。三組固視穩定性比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 三組固視穩定性比較[眼（%）]

3 討論

DM患病率不斷攀升，已然成為衛生界關注焦點，兩大并發癥DR和DN患病人數也不斷增加[5]。血糖控制水平、血脂、尿酸、血壓、病程、白蛋白尿等危險因素與DR相關，而尿白蛋白含量、血肌酐及尿素、β2-微球蛋白等指標異常與DN密切相關。DR與DN發病機制及疾病發展方面存在諸多相似地方，二者均對彼此的發生進展具有相互預測作用[6-7]。DN確診需要腎臟病理活檢，早期臨床變化特點是微量白蛋白尿出現，這也是晚期DR危險因素，反之DN也會導致視網膜血流降低[8-9]。

長期高血糖狀態下，視網膜毛細血管飽受低氧刺激，導致其結構改變和自身調節異常，視網膜是人類唯一能在直視下觀察到血管結構器官，黃斑是人類視網膜視力最敏銳區域，糖尿病會影響視網膜黃斑區解剖結構和功能，目前對于DR診斷手段較多，早期結構性改變可通過OCTA檢測觀察黃斑區視網膜血流密度情況及拱環結構改變。不少學者發現即使無合并糖尿病黃斑病變的DR患者，其黃斑區淺層血管密度隨病情加重而減少，隨著DR嚴重程度增加，黃斑區周邊血管密度明顯降低[10-11]。其次，眼底鏡檢查、眼底照相及FFA檢查主要針對DR出現微血管瘤以后的診斷及分期，按ETDRS標準獲取傳統眼底照相診斷，往往忽略不少早期DR改變，可能與眼底照相機分辨率及獲取圖像范圍大小有關[12]，而微視野計的出現則被評價為無創、快速、精確檢測黃斑區視功能改變的可靠檢查[13]。MP-3微視野計已發展至10 000 asb刺激光亮度和0～34 dB閾值，越強的光刺激強度和更大的敏感閾值范圍可以準確區分低視敏感度和盲點，同時能夠探測黃斑區細微變化和早期視功能的改變，并且進行量化分析。

本研究顯示NDR組和輕度NPDR組中24 h微量白蛋白尿含量均低于300 mg，但表1數據表明DM患者早期腎臟損害微量白蛋白尿漏出情況并不一致，部分患者24 h內未見微量白蛋白尿形成，可見微量白蛋白尿出現并不一定是腎臟損害開始的表現，也可能部分患者盡管在腎臟損害明顯的情況下始終無尿白蛋白的出現[14]。Cr和尿素水平比較差異有統計學意義（P＜0.05），但尚處于正常范圍，而DM患者（NDR組和輕度NPDR組）微視野檢查中黃斑區20°范圍內視網膜平均視敏感度明顯低于正常對照組，說明高血糖下黃斑區視功能受損敏感性早于其結構性改變，與Gella等[15]研究結果相符合。NDR組與輕度NPDR組、輕度NPDR組與正常對照組微視野出現低視敏感度刺激點比較差異有統計學意義（P＜0.05），但NDR組與正常對照組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），這表明黃斑區視覺功能與視網膜形態改變的一致性，隨著糖尿病視網膜形態進展，黃斑區視覺功能下降明顯。視覺功能下降與改變可能與糖代謝紊亂導致神經感覺功能性紊亂、早期神經細胞凋亡及神經膠質細胞功能異常有關[16]。Picconi等[17]研究顯示NDR或輕度NPDR的1型DM患者視網膜神經纖維結構損害與血糖波動相關。同時不少研究表明早期DM患者視網膜神經纖維層及節細胞層均較正常人變薄，可能是神經視網膜改變早于微血管病變[18-19]。

微視野檢測視網膜中心固視位置已被證實其可重復性及可操作性好[20-21]。三組固視穩定性比較，差異無統計學意義（P＞0.05），可能由于研究對象均為DM早期患者，矯正視力良好及眼底視網膜損傷程度較輕有關；其次，本研究樣本量有限，可能無法真正評價早期DM患者固視情況，有待進一步研究；再次，參與本研究DM患者及正常對照組大多為中青年居多，可能機體各方面代謝能力及代償能力較旺盛，黃斑區光感受器細胞功能及結構受損較少，因此固視情況較為穩定。

綜上所述，對于早期DM患者腎臟和視網膜無嚴重受損的情況下，有必要進行無創MP-3微視野計檢查及隨訪，以便在視網膜發生結構性改變前更好地了解黃斑區視功能改變，指導暫無并發癥DM患者更好地控制血糖波動，減少微血管病變帶來的各種負擔，為社會、為個人減輕壓力，減少疾病痛楚。