羧甲司坦聯(lián)合小劑量阿奇霉素維持治療對(duì)支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期患者的影響

麥湛文 劉艷秀 王維樟

支氣管擴(kuò)張癥是由各種病因引起的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的慢性反復(fù)化膿性感染，可出現(xiàn)支氣管阻塞或牽拉、支氣管黏膜纖毛清除功能損害、氣道分泌物潴留、病原體感染和定植，臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳大量黃膿痰和間斷咯血、伴或不伴氣促和呼吸衰竭等癥狀[1]。由于高分辨CT的廣泛應(yīng)用及診斷技術(shù)提高，支氣管擴(kuò)張的發(fā)病率近幾年有上升趨勢(shì)，從而增加了醫(yī)療系統(tǒng)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，尤其是支氣管擴(kuò)張癥反復(fù)的急性加重[2]。減少支氣管擴(kuò)張癥的急性加重、改善癥狀、維持或改善肺功能，改善患者的生活質(zhì)量成為主要的治療目標(biāo)。其中，近幾年國(guó)內(nèi)外的研究已提出小劑量服用阿奇霉素可改善支氣管擴(kuò)張癥患者的急性加重及生活質(zhì)量[2-3]。同時(shí)，羧甲司坦作為化痰藥物也常用于慢性呼吸系統(tǒng)疾病，在治療慢性阻塞性肺疾病中，有效地減少其急性加重次數(shù)[4]。但對(duì)羧甲司坦治療支氣管擴(kuò)張的研究較少。本研究擬采用羧甲司坦聯(lián)合小劑量阿奇霉素維持治療支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期患者，觀察其治療效果及安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月-2020年6月云浮市人民醫(yī)院就診的120例支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[5]《成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)（2012版）》制定的支氣管擴(kuò)張癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且處于穩(wěn)定期；（2）肺功能檢查存在阻塞性通氣功能障礙，無(wú)合并呼吸衰竭；（3）入組前1個(gè)月內(nèi)未使用抗生素類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心臟病，肝腎功能衰竭等合并癥；（2）對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、羧甲司坦藥物過(guò)敏。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分成對(duì)照組和觀察組，每組60例。其中，對(duì)照組中男25例，女35例；年齡44～74歲，平均（58.43±8.37）歲；平均 BMI（22.73±1.98）kg/m2。觀察組中男 23例，女37例；年齡40～75歲，平均（58.78±8.22）歲；平均BMI（23.18±4.49）kg/m2。兩組性別、年齡、BMI一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。所有入選病例及家屬均對(duì)本研究知情同意，并已簽署知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 方法

對(duì)照組給予阿奇霉素片（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980218）小劑量250 mg/次，口服，1次/d。在此基礎(chǔ)上，觀察組給予羧甲司坦片（特一藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020948）500 mg/次，口服，3次/d。兩組均治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床癥狀：記錄兩組治療前后24 h痰量，采用英國(guó)的改良呼吸困難量表（mMRC）評(píng)價(jià)患者呼吸困難程度（分值0～4分，0分表示患者呼吸困難程度最輕，4分表示患者呼吸困難程度最嚴(yán)重）。（2）6 min步行試驗(yàn)（6MWT）：兩組患者治療前后分別進(jìn)行6MWT，統(tǒng)計(jì)步行距離。（3）肺功能：兩組患者在治療前后均采用德國(guó)耶格公司的肺功能儀進(jìn)行肺功能測(cè)定，包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）與用力肺活量比值（FEV1/FVC）及FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1% pred）。（4）急性加重次數(shù)：治療期間患者出現(xiàn)急性加重時(shí)，按內(nèi)科診療常規(guī)治療，記錄為急性加重事件。支氣管擴(kuò)張癥的急性加重定義為：①咳嗽增加；②痰量變化或膿性痰；③呼吸困難或者肺功能下降；④疲勞乏力加重；⑤出現(xiàn)新癥狀（發(fā)熱、胸膜炎、咯血、需要抗菌藥物治療），5項(xiàng)中至少出現(xiàn)1項(xiàng)以上。（5）不良反應(yīng)：觀察兩組治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括胃部不適、頭痛、心悸、肝腎功能異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀及6MWT比較

治療前兩組24 h痰量、mMRC評(píng)分、6MWT距離比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組24 h痰量、mMRC評(píng)分均低于治療前，6MWT距離長(zhǎng)于治療前，且觀察組24 h痰量、mMRC評(píng)分均低于對(duì)照組，6MWT距離長(zhǎng)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床癥狀及6MWT比較（±s）

表1 兩組臨床癥狀及6MWT比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

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2.2 兩組肺功能比較

治療前兩組FEV1% pred、FEV1/FVC比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組FEV1% pred、FEV1/FVC均高于治療前，且觀察組FEV1% pred高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組FEV1/FVC比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組肺功能比較[%，（±s）]

表2 兩組肺功能比較[%，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

?

2.3 兩組急性加重次數(shù)比較及不良反應(yīng)

觀察組治療期間平均急性加重次數(shù)為（0.83±0.38）次，較對(duì)照組的（1.67±0.75）次少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.62，P＜0.05）。治療期間觀察組不良反應(yīng)總例數(shù)8例，其中胃部不適5例，頭痛2例，心悸1例，發(fā)生率為13.3%，對(duì)照組不良反應(yīng)總例數(shù)6例，其中胃部不適4例，頭痛2例，發(fā)生率為10.0%。不良反應(yīng)多出現(xiàn)于治療開(kāi)始后4周內(nèi)，程度較輕，可逐漸緩解，治療期間兩組患者肝腎功能未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

3 討論

支氣管擴(kuò)張癥是屬于慢性呼吸道感染性疾病，反復(fù)呼吸道感染可導(dǎo)致支氣管反復(fù)損傷，損害支氣管黏膜纖毛清除功能，分泌物阻塞氣道，致使支氣管壁結(jié)構(gòu)破壞，引起支氣管重塑和持久性擴(kuò)張，更容易發(fā)生病原體感染和定植，形成支氣管擴(kuò)張癥的“惡性循環(huán)”[1]。反復(fù)的支擴(kuò)急性加重可使患者的生活質(zhì)量下降，加重日常癥狀，損害肺功能，降低運(yùn)動(dòng)耐量。治療的目標(biāo)為減少患者急性加重，緩解癥狀，改善患者肺功能，提高患者的運(yùn)動(dòng)耐量。本研究采用羧甲司坦聯(lián)合小劑量阿奇霉素維持治療支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期患者，治療6個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)觀察組24 h痰量、mMRC評(píng)分均低于對(duì)照組，6MWT距離長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組FEV1% pred高于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組治療期間平均急性加重次數(shù)少于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明羧甲司坦聯(lián)合小劑量阿奇霉素維持治療比單用阿奇霉素治療組更能減少患者24 h痰量及急性加重次數(shù)，降低呼吸困難量表評(píng)分，延長(zhǎng)6MWT距離、提高FEV1% pred，但兩組治療后FEV1/FVC比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可抑制中性粒細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，同時(shí)抑制免疫反應(yīng)。阿奇霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類，同樣具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用。阿奇霉素血漿濃度很低，在肺、扁桃體、子宮頸的濃度較高，半衰期較其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素長(zhǎng)，常用于呼吸系統(tǒng)疾病[6]。支氣管擴(kuò)張癥患者細(xì)菌定植且負(fù)荷量大，可反復(fù)誘發(fā)急性加重，而長(zhǎng)期給予阿奇霉素治療，可抑制細(xì)菌，減少負(fù)荷量，從而減少急性加重次數(shù)，而且支氣管擴(kuò)張癥患者較慢阻肺患者更獲益，且具有安全性[7-8]。文獻(xiàn)[9]報(bào)道，長(zhǎng)期應(yīng)用阿奇霉素500 mg/次，3次/周，6個(gè)月的療程，可減少支擴(kuò)患者治療期間的急性加重次數(shù)。在盧剛等[10]學(xué)者的研究中，穩(wěn)定期支擴(kuò)患者接受不同劑量阿奇霉素維持治療后，呼吸道癥狀逐漸減輕，LRTI-VAS評(píng)分明顯降低，肺功能中FEV1% pred有所增高，可維護(hù)呼吸肌力，生活質(zhì)量有所改善。

羧甲司坦是一種常見(jiàn)的化痰藥物，除了清除痰液的功能，還可以清除自由基，抗氧化及抗炎。羧甲司坦可能通過(guò)磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路促進(jìn)γ-谷氨酰半胱氨酸合酶蛋白的表達(dá)，減輕肺部炎癥和氧化應(yīng)激[4，11]。我國(guó)Zheng等[12]開(kāi)展的多中心大樣本研究（PEACE）發(fā)現(xiàn)，每天給予1 500 mg羧甲司坦治療慢阻肺患者1年，可減少急性加重次數(shù)，但并未改善肺功能。除了減少急性加重次數(shù)，羧甲司坦還可改善運(yùn)動(dòng)耐量[13]。對(duì)于支擴(kuò)患者，羧甲司坦地位相當(dāng)重要，可增強(qiáng)支擴(kuò)患者清除痰液功能，改善其呼吸功能，提高患者免疫功能，提高生活質(zhì)量[14-15]。

羧甲司坦聯(lián)合小劑量阿奇霉素維持治療具有協(xié)同作用，一方面可加強(qiáng)分泌物清除功能，減少細(xì)菌聚集，緩解癥狀，減少急性加重次數(shù)，一方面調(diào)節(jié)免疫功能、加強(qiáng)抗炎，改善運(yùn)動(dòng)耐量及肺功能，提高生活質(zhì)量。兩者應(yīng)用于慢阻肺的研究較多，支擴(kuò)患者的聯(lián)合應(yīng)用研究較少[16]。

綜上所述，羧甲司坦聯(lián)合小劑量阿奇霉素維持治療支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期患者可緩解癥狀，改善運(yùn)動(dòng)耐量及肺功能，減少急性加重次數(shù)，值得在支擴(kuò)患者中推廣。