小劑量β受體阻斷劑聯(lián)合伊伐布雷定在慢性心力衰竭患者治療中的應(yīng)用＊

楊瑾翀 張傳生 王惜彥

慢性心力衰竭是由各種心臟疾病引起的一種心功能不全的綜合征，其發(fā)病率近年來呈上升趨勢，雖然目前的醫(yī)療技術(shù)發(fā)展迅速，治療手段愈發(fā)成熟，但該種疾病仍是導(dǎo)致患者高死亡率的重要因素[1]。近年來，隨著臨床研究的不斷深入，交感神經(jīng)及β受體阻滯劑用于慢性心力衰竭的治療中，其中β受體阻滯劑可通過負(fù)性作用減慢心率，減少心肌耗氧量，減少心血管不良事件的發(fā)生[2]，但缺乏統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，且單獨(dú)使用治療效果并不理想，且關(guān)于該藥的使用劑量臨床存在一定爭議，大劑量易增加不良反應(yīng)，老年患者不耐受，而小劑量的效果還需要大量臨床研究證實。心力衰竭發(fā)生后，心肌細(xì)胞中的If通道數(shù)量得以增加，心率顯著加快，刺激交感神經(jīng)的興奮性，使得疾病得以惡化。因此，疾病的治療應(yīng)以雙方面拮抗心率為主，才能控制疾病進(jìn)展。近年研究結(jié)果顯示，伊伐布雷定治療慢性心力衰竭效果顯著，其是心臟竇房結(jié)起搏細(xì)胞中的If通道抑制劑，可調(diào)節(jié)竇房結(jié)舒張期自發(fā)除極和起搏電活動，使得患者心率得以降低[3]。該種藥物在一定程度上彌補(bǔ)β受體阻滯劑的不足，使得慢性心力衰竭的治療方案得以優(yōu)化，給該類患者帶來新的希望。鑒于此，本次研究以汕頭市澄海區(qū)人民醫(yī)院收治的80例慢性心力衰竭患者為研究對象，探討小劑量β受體阻斷劑聯(lián)合伊伐布雷定的效果，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年8月-2020年8月本院收治的80例慢性心力衰竭患者為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者符合文獻(xiàn)[4]《內(nèi)科學(xué)》第8版中慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）過去1年未因心力衰竭入院治療過；（3）入選前接受慢性心力衰竭藥物治療且持續(xù)4周以上；（4）患者及家屬配合度高。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并終末期腎?。唬?）合并肝衰竭及甲狀腺功能異常；（3）合并痛風(fēng)或有癥狀的高尿酸血癥。按照治療方式不同將患者分為對照組與研究組，每組40例。對照組：男24例，女16例；最小55歲，最大82歲，平均（67.23±3.45）歲；病程（2.10±0.68）年；NYHA分級：Ⅱ級18例，Ⅲ級12例，Ⅳ級10例；基礎(chǔ)疾?。汗谛牟?5例，高血壓30例，肺心病25例，心肌梗死22例。研究組：男25例，女15例，最小53歲，最大81歲，平均（68.12±3.48）歲；病程（2.12±0.70）年；NYHA分級：Ⅱ級19例，Ⅲ級13例，Ⅳ級8例；基礎(chǔ)疾病：冠心病34例，高血壓28例，肺心病26例，心肌梗死20例。綜合比較可知兩組患者基線資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?；颊呒凹覍俸炇鹬橥鈺?，研究得到本院醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

患者均給予心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療方案，指導(dǎo)患者絕對臥床休息，給予其吸氧治療，采用洋地黃、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑治療，消除患者心力衰竭誘因。

對照組接受小劑量β受體阻斷劑治療，口服倍他樂克（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32025391，規(guī)格：25 mg/片 ×20片 /盒）治療，從6.25 mg/次，2～3次/d開始應(yīng)用，逐漸加大劑量至50 mg，2～3次/d。待患者病情穩(wěn)定后，長期維持劑量。持續(xù)治療4周。

研究組接受小劑量β受體阻斷劑+伊伐布雷定治療，β受體阻斷劑藥物選擇及劑量與對照組一致，口服伊伐布雷定（Les Laboratoires Servier Industrie，注冊證號H20150217，規(guī)格：5 mg）治療，初始劑量為5 mg/次，2次/d，治療2周后，患者心率如高于60次/min，將劑量增加至7.5 mg，2次/d；如患者心率維持在50次/min，將劑量下降至2.5 mg/次，2次/d。持續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）患者持續(xù)治療4周，評價其治療效果，其中顯效指患者臨床癥狀及體征基本消失或顯著緩解，且NYHA分級改善2級以上或達(dá)到Ⅰ級；有效指患者臨床癥狀及體征有所緩解，且NYHA分級改善1級；無效指患者未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。（2）心功能指標(biāo)：采用美國GE公司生產(chǎn)的Logiq 700彩色多普勒超聲診斷儀檢測，包括左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESV）及左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDV）等。（3）檢測患者血清腦鈉肽（BNP）和細(xì)胞因子水平：治療前后，空腹抽取患者肘靜脈血 5 ml，3 000 r/min 轉(zhuǎn)速下離心 15 min，采用酶聯(lián)免疫吸附法，檢測患者血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）；采用放射免疫法檢測患者BNP水平，試劑盒由上海撫生實業(yè)有限公司提供，嚴(yán)格按照操作流程檢測。（4）記錄兩組患者治療期間出現(xiàn)的心動過緩、房顫、肝功能異常及過敏等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均納入SPSS 20.0的Excel表中，進(jìn)行對比和檢驗值計算，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

研究組治療總有效率達(dá)90.00%，顯著比對照組的70.00%高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療效果比較

2.2 兩組治療前后心功能指標(biāo)檢測結(jié)果比較

治療前兩組患者心功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者心功能指標(biāo)得以顯著改善，與對照組比較，研究組LVEF提升更顯著，LVESV及LVEDV縮小更顯著（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)檢測結(jié)果比較（±s）

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)檢測結(jié)果比較（±s）

組別 LVEF（%）LVESV（mm）LVEDV（mm）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=40） 40.21±4.89 47.56±5.17 49.45±5.21 46.67±5.20 58.56±5.28 52.23±5.23研究組（n=40） 40.63±4.92 52.45±5.22 49.48±5.18 42.23±5.10 58.45±5.25 48.23±5.18 t值 0.383 4.210 0.026 3.855 0.093 3.437 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組治療前后BNP和炎性細(xì)胞因子水平比較

治療前兩組患者BNP和炎性細(xì)胞因子水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后與對照組比較，研究組BNP及炎性細(xì)胞因子水平下降更顯著（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組治療前后BNP和炎性細(xì)胞因子水平比較（±s）

表3 兩組治療前后BNP和炎性細(xì)胞因子水平比較（±s）

組別 BNP（μg/L）IL-6（ng/L）TNF-α（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=40） 1 024.45±28.16 796.52±22.47 89.11±10.18 63.78±9.56 15.47±4.23 12.45±2.72研究組（n=40） 1 025.14±28.23 458.48±21.24 89.15±10.20 32.56±9.48 15.48±4.18 7.78±2.56 t值 0.109 69.145 0.018 14.666 0.011 7.907 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)比較

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率10.00%，與對照組的7.50%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)比較

3 討論

慢性心力衰竭由心臟結(jié)構(gòu)及功能障礙引起的一種心臟充盈及射血能力下降的綜合性疾病，雖然近年來心血管疾病發(fā)病率及病死率總體上有所下降，但慢性心力衰竭的發(fā)病率卻逐年提升，死亡風(fēng)險極高。心力衰竭初始階段，心率增快可維持心排血量，但持續(xù)心率加快會使得心力衰竭惡化，使得患者住院率及死亡率增加。雖然β受體阻斷劑是臨床推薦用藥，可通過抗兒茶酚胺類腎上腺素能遞質(zhì)毒性，減輕兒茶酚胺對心肌細(xì)胞的毒性作用，起到保護(hù)心血管的效果。同時還能起到抗高血壓、抗心律失常的效果，可改善患者心力衰竭癥狀[5]，但臨床實踐證明，諸多患者對β受體不耐受，且其不良反應(yīng)多，使其臨床實際應(yīng)用率低，心率無法控制到理想標(biāo)準(zhǔn)。

伊伐布雷定作為現(xiàn)階段唯一特異性竇房結(jié)If電流抑制劑，可選擇性作用于竇房結(jié)If通道，通過調(diào)節(jié)竇房結(jié)舒張期自發(fā)除極和起搏電活動，使得患者心率得以降低[6]。If通道在竇房結(jié)及心臟組織中大量存在，當(dāng)心衰發(fā)生后，If通道數(shù)量顯著增加，使得心率進(jìn)一步加快，導(dǎo)致疾病惡化[7]。臨床多項研究證實，采用β受體阻斷劑的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用伊伐布雷定可降低患者心率，提升治療效果[8]。王群等[9]的研究中顯示，伊伐布雷定可通過降低患者HR，使其心肌及血管內(nèi)皮功能得以降低，進(jìn)而減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，使得患者心肌順應(yīng)性得以增加，進(jìn)而優(yōu)化慢性心力衰竭患者的心功能。本次研究結(jié)果顯示，研究組治療效果優(yōu)于對照組，與李玲玲等[10]研究結(jié)果一致。同時研究結(jié)果顯示，研究組心功能指標(biāo)改善更明顯，說明小劑量β受體阻斷劑聯(lián)合伊伐布雷定早期治療改善患者心功能指標(biāo)更顯著，伊伐布雷定通過延長心室舒張期，增加心室充盈，提高心臟每搏輸出量，進(jìn)而改善心肌灌注，提高射血分?jǐn)?shù)，使得患者心功能得以改善。

促炎細(xì)胞及細(xì)胞炎癥因子在慢性心力衰竭的發(fā)生及發(fā)展中起到重要作用，心力衰竭的發(fā)生使得炎性細(xì)胞因子得以激活，進(jìn)而誘導(dǎo)大量炎癥介質(zhì)釋放，如IL-6及TNF-α，其經(jīng)信號傳導(dǎo)作用于機(jī)體靶細(xì)胞，使得人體免疫、炎癥及細(xì)胞凋亡處于失衡狀態(tài)，此種平衡的破壞加劇心力衰竭的發(fā)生進(jìn)程[11-12]。腦鈉肽由心室肌細(xì)胞分泌，其為具有生物活性的循環(huán)激素，當(dāng)心功能受損時，腦鈉肽前體會在活化酶的作用下分解為腦鈉肽，其水平會顯著升高[13-15]。本次研究結(jié)果顯示，研究組治療后BNP和炎性細(xì)胞因子水平顯著低于對照組，可見小劑量β受體阻斷劑聯(lián)合伊伐布雷定治療可降低細(xì)胞凋亡，起到抗炎的效果。同時研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可見伊伐布雷定減慢心率的同時，不會產(chǎn)生負(fù)性肌力及負(fù)性傳導(dǎo)作用，不易影響患者血壓水平，進(jìn)而保證用藥的安全性。

綜上所述，針對慢性心力衰竭患者，小劑量β受體阻斷劑聯(lián)合伊伐布雷定治療可改善患者心功能，降低機(jī)體炎性反應(yīng)，具有很好的有效性及安全性。