復合維生素聯合阿司匹林預防妊娠期高血壓患者子癇前期的效果及對分娩結局的影響

高燕玲 巢月娥

子癇前期（preeclampsia，PE）是一種常見的妊娠期嚴重并發癥，主要表現為新發血壓增高，嚴重者可發生多臟器功能異常，還可能導致一系列不良妊娠結局的出現[1-2]。目前普遍認為子癇前期可能與母體免疫、子宮螺旋動脈重塑、胎盤灌注氧化應激有關，臨床上多以口服小劑量阿司匹林預防子癇前期的發生[3-4]。但阿司匹林不能改善缺氧后氧化應激反應導致的全身小動脈痙攣，對減少圍生期不良事件發生，改善胎兒宮內發育療效不佳。同時有研究發現：PE患者血液中抗氧化劑含量明顯低于正常妊娠人群[5]。及時補充抗氧化劑或許可以預防并改善過度氧化狀態，從而降低子癇前期和子癇的發生率，減少不良妊娠結局。復合維生素內含的維生素A、C、E作為常見的抗氧化劑或可降低子癇前期的發生風險。本研究旨在觀察復合維生素聯合阿司匹林對子癇前期的預防效果及對分娩結局的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月-2020年12月于廣寧縣人民醫院產科門診就診的妊娠期高血壓患者126例。（1）納入標準：①符合文獻[6]妊娠期高血壓診斷標準，并有蛋白尿、頭痛、眼花等子癇前期高危因素表現；②初次妊娠；③從未使用過降壓藥物。（2）排除標準：①存在其他嚴重基礎疾病，如心腦血管疾病；②對研究藥物過敏；③不能配合本研究；④因胎兒畸形等其他因素導致妊娠終止。剔除標準：產后12周未確診妊娠期高血壓。采用隨機數表法將研究對象分為兩組。試驗組（n=62），孕周16+5～21+1周，平均（19.26±1.52）周；體質量指 數（BMI）：20.9～32.7 kg/m2，平 均（26.89±3.95）kg/m2；年齡：22～34歲，平均（26.44±2.51）歲。對照組（n=64），孕周16+3～20+6周，平均（18.97±1.35）周；BMI：22.5～33.8 kg/m2，平均（27.32±3.88）kg/m2；年齡：21～34歲，平均（26.35±2.23）歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。所有患者均知曉本研究并簽署知情同意書，且本研究已通過本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

除常規產檢、用藥、健康教育外，兩組均給予阿司匹林（哈藥集團制藥總廠，國藥準字H23021185，0.3 g/片）75 mg/（次·d），口服至妊娠結束，試驗組在對照組基礎上同時口服復合維生素（斯利安，衛食健字2003第0316號），1片/（次·d）。跟蹤隨訪至妊娠結束。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）凝血功能：于治療前（首次入組時）、妊娠結束時，采集患者的空腹靜脈血，應用全自動凝血分析儀（希森美康CA-510）測定血清纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶時間（APTT）。（2）妊娠期并發癥：觀察患者從入組到分娩結束期間子癇前期和子癇的發生情況。子癇前期診斷標準：高血壓伴蛋白尿發生；子癇診斷標準：妊娠高血壓伴有癲癇發作、視力障礙、頭痛、腹痛、惡心嘔吐、尿量低[3]。（3）圍生期不良事件：觀察患者自孕28周后至分娩后1周內發生的不良事件，包括產后大出血、新生兒窒息、圍生期死亡、早產。（4）新生兒情況：記錄兩組新生兒出生時的胎齡、體重、身長、頭圍，以及出生后1 min Apgar評分，并判斷宮內發育情況。宮內發育遲緩診斷標準：胎兒出生體重比同齡兒平均體重低兩個標準差。

1.4 統計學處理

所有數據應用SPSS 21.0進行數據分析。年齡、胎齡等計量資料用（±s）表示，使用t檢驗；子癇前期發生率等計數資料采用率（%）表示，使用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組凝血功能對比

治療前，兩組的FIB、APTT對比差異無統計學意義（P＞0.05）；妊娠結束時，兩組FIB低于治療前，APTT高于治療前，試驗組FIB低于對照組，APTT長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組凝血功能比較（±s）

表1 兩組凝血功能比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 FIB（g/L）APTT（s）治療前 妊娠結束時 治療前 妊娠結束時試驗組（n=62） 3.20±0.45 2.60±0.49* 27.69±3.25 30.59±3.40*對照組（n=64） 3.14±0.52 2.91±0.40* 27.46±3.31 29.16±3.22*t值 0.693 3.883 0.394 -2.425 P值 0.489 ＜0.001 0.695 0.017

2.2 兩組子癇前期及子癇發生率比較

試驗組子癇前期發病率低于對照組（8.1% vs 21.9%，P＜0.05），兩組子癇發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組子癇前期及子癇發生率比較[例（%）]

2.3 兩組圍生期不良事件發生率比較

試驗組新生兒窒息發生率、早產發生率均低于對照組（6.5% vs 23.4%、4.8% vs 18.8%，P＜0.05）；試驗組產后大出血發生率（3.2%）、圍生期胎兒或新生兒死亡率（0）與對照組（7.8%、4.7%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組圍生期不良事件發生率比較[例（%）]

2.4 兩組新生兒一般資料比較

試驗組新生兒出生胎齡、體重、身長、頭圍及出生后1 min Apgar評分均高于對照組，胎兒宮內發育遲緩率（1.6%）低于對照組（14.8%），差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組新生兒一般資料比較

3 討論

子癇前期是妊娠期一種常見的嚴重致死性并發癥，其發生機制仍不明確，目前主要存在血管內皮細胞損傷、炎癥免疫過度激活、胎盤血流灌注不足等學說[4，7]。小劑量口服阿司匹林可以通過維持前列環素和TXA2平衡，抑制血小板的激活、聚集，防止形成血栓，改善胎盤血供，穩定胎盤功能，一定程度上起到預防子癇前期及子癇的發生的作用[8]。但阿司匹林對解除胎盤缺氧后出現的氧化應激反應效果不佳，不能減少圍生期不良事件的發生，改善胎兒宮內發育情況。但氧化應激反應的出現同樣是引起子癇前期發生的重要因素，及早補充抗氧化劑，解除氧化應激狀態極為重要[5]。維生素可以通過保護血管內皮細胞、增加機體抗氧化能力以減緩血小板聚集速度和體內過氧化脂類過度堆積，起到防止子癇前期發生及加重的作用。本研究旨在觀察復合維生素聯合阿司匹林對妊娠高血壓子癇前期的預防效果及對分娩結局的影響。

復合維生素中的維生素A、C、E作為非酶類抗氧化分子可以通過修復細胞損傷、維持細胞膜的完整和血管內皮的正常功能，提升抗氧化能力，預防并改善機體由于多種蛋白酶和中性粒細胞引起的氧化應激反應和炎性因子水平升高導致的全身血管收縮、小動脈痙攣，從而緩解妊娠期高血壓患者的癥狀，改善胎盤供血情況，預防胎盤滋養細胞缺血缺氧發生，避免并緩解子癇前期發生[9-10]。當缺血缺氧發生時，及時補充維生素A、C、E等抗氧化劑還可以預防氧化應激反應出現，抑制熱休克蛋白-27、缺氧誘導因子-1、轉化生長因子-3的表達，改善滋養細胞浸潤子宮內膜，緩解胎盤缺氧缺血，從而避免子癇前期進一步進展[4]。維生素D可以促進毛細血管再生，調節腎素-血管緊張素，改善患者血壓，同時提升機體抗氧化應激能力、改善血管內皮功能，預防血管粥樣斑塊形成，防止胎盤缺氧缺血加重，從而改善胎兒發育，避免不良結局發生[11-12]。

APTT可反映內源性凝血系統凝血活性，FIB可在生理保護的作用下誘發病理性疾病。妊娠期高血壓患者由于存在血管內皮功能損傷的情況，引發血管內源性凝血的激活，加重患者的高凝狀態。子癇是在子癇前期的基礎上發病，是妊娠期高血壓的嚴重并發癥，是造成妊娠期高血壓患者死亡的主要原因。本研究結果表明：觀察組妊娠結束時的FIB低于對照組，APTT長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組子癇前期發生率（8.1%）低于對照組（21.9%），差異有統計學意義（P＜0.05），子癇發生率（1.6%）與對照組（10.9%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。這說明復合維生素聯合阿司匹林有助于改善妊娠期高血壓患者的凝血功能，可以進一步預防子癇前期的發生，但對子癇的發生率無明顯改善，這可能是因為其對緩解嚴重妊娠期高血壓的進展效果不明顯。文獻[13]證實，Hcy在妊娠期高血壓的發病中有著重要作用，其可直接損傷血管內皮，干擾內皮細胞相關的蛋白C的調節，并有促進血小板活化等作用。而復合維生素中可補充葉酸、維生素B12等維生素，減少Hcy的產生，減輕血管內皮功能的損傷，進而有助于改善血液高凝狀態。《妊娠期高血壓疾病診治指南》明確指出，妊娠期高血壓患者圍生期不良結局的發生率明顯增加[6]。本研究試驗組新生兒窒息、早產發生率均低于對照組（6.5% vs 23.4%、4.8% vs 18.8%，P＜0.05），產后大出血、圍生期胎兒或新生兒死亡率（3.2%、0）與對照組（7.8%、4.7%）比較差異無統計學意義（P＞0.05）。該結果提示復合維生素和阿司匹林聯合使用可以減少圍生期不良事件的發生，改善孕婦和新生兒的結局。其中圍生期死亡率和產后大出血情況未明顯改善，可能與縮宮素和呼吸機等急救醫療手段的積極應用有關，也可能與本研究樣本量較少有關。

相關證據表明：患有子癇前期的孕婦，其新生兒近半數存在宮內發育遲緩[6]。試驗組胎兒出生胎齡、體重、身長、頭圍及出生后1 min Apgar評分均優于對照組，胎兒宮內發育遲緩率（1.6%）低于對照組（14.8%），差異有統計學意義（P＜0.05）。這說明復合維生素聯合阿司匹林可以促進胎兒宮內發育。這可能與復合維生素聯合阿司匹林改善了產婦胎盤供氧，保障了孕晚期的胎兒快速生長有關。

綜上所述，復合維生素聯合阿司匹林療法可以進一步降低子癇前期的發生率，減少圍生期不良事件的發生，改善胎兒宮內發育情況。