輔助生殖技術控制性促排卵中過早黃素化的預防策略

江歡，徐楗熒

(1.深圳市龍崗區婦幼保健院生殖內分泌科，深圳 518172；2.珠海市婦幼保健院生殖醫學中心，珠海 519000)

在輔助生殖技術(ART)的控制性促排卵(COH)過程中，卵泡成熟前可能誘發黃體生成素(LH)高峰，使卵巢顆粒細胞在卵母細胞成熟前過早向黃體細胞分化，血清孕酮(P)水平過早升高，這一現象被稱為過早黃素化(PL)。PL的診斷標準目前仍存在爭議，多數學者認為在人絨毛膜促性腺激素(HCG)注射日或注射日之前血清P≥1.5 ng/ml(4.755 nmol/L)可診斷為PL[1]；也有觀點提出以P(ng/ml×1 000)/雌二醇(E2)(pg/ml)比值≥0.55或P/第二次減數分裂中期(MⅡ)卵母細胞數的比值>0.32診斷PL[2]。不論采用何種標準，卵泡期提早升高的P是診斷PL的關鍵。異常升高的P可改變子宮內膜E2和P的受體水平，損害子宮內膜容受性，降低胚胎著床率和妊娠成功率[3]。

PL在COH過程中并不少見。據報道，新鮮周期的體外受精(IVF)中PL的發生率可高達12.3%～46.7%[2]。因此，應重視COH過程中PL的預防。目前PL的發生機制尚未完全清楚，多種因素與PL的發生密切相關，包括不同COH方案、COH過程中人卵泡刺激素(FSH)的使用劑量、獲卵數和血清E2峰值水平等[1]。針對PL發生的不同機制，臨床上預防PL的措施多樣。本文對PL發生的可能機制及現有的預防措施做一綜述，著重對各種預防措施的利弊加以分析，以期對COH過程中如何有效預防PL提供科學依據。

一、PL的發生機制

自然周期中也存在卵泡提早黃素化的現象，但在COH周期中，PL的發生率明顯升高，具體機制迄今尚未完全闡明。根據經典的卵巢兩細胞兩促性腺激素學說，在FSH和LH的作用下，顆粒細胞內孕烯醇酮合成P，P再跨膜進入卵泡膜細胞，在17α-羥化酶(17α-OH)的催化下轉化成雄激素。因此，普遍認為PL的發生與COH周期中提早出現的內源性LH峰和超生理劑量的FSH作用有關[4]。FSH可刺激多卵泡募集，同時上調卵巢皮質內3β-羥基類固醇脫氧酶(3β-HSD)的表達和活性，促進顆粒細胞內孕烯醇酮向P的轉化[5]，連續高水平的FSH刺激導致短時間內產生大量P，超過了卵巢的轉化代謝能力，因此，P聚集并滲漏入血[1]。此外，還有學者認為PL與卵巢儲備功能下降相關，PL發生是卵泡發育不良的一種表現，但具體機制尚不清楚[6]。

二、PL的預防措施

1.促性腺激素釋放激素類似物：排卵前提早出現的內源性LH峰是引發PL的主要機制，若能有效抑制早發性LH峰則可有效預防PL。促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物包括GnRH激動劑(GnRH-a)和GnRH拮抗劑(GnRH-ant)，主要用于輔助生殖治療中抑制LH峰，預防卵泡早排。1984年，Porter等[7]首次報道GnRH-a應用于ART的COH并獲得成功。GnRH-a可使卵泡發育同步化，并有效防止過早LH峰，隨后被廣泛用于輔助生殖界。但GnRH-a的應用可能使垂體-卵巢軸過度抑制，COH周期中促性腺激素用量增加，促排卵時間延長，同時還可能影響卵母細胞質量和妊娠成功率[8]。GnRH-ant作為一種新的COH藥物，與垂體GnRH受體結合后，可即時產生抑制效應，無GnRH-a使用后的垂體激發作用，可更好的抑制早發性LH峰，維持垂體應答功能，縮短治療周期。因此，GnRH-ant逐漸替代GnRH-a，成為COH周期中預防PL的有效藥物[9]。

盡管GnRH-ant預防PL的作用肯定，但由于對垂體GnRH受體的完全性阻斷作用，可能過度抑制LH活性，導致卵巢反應不良，因此GnRH-ant對妊娠結局的影響也存在爭議[10]。有研究指出，根據IVF患者的基礎LH水平動態調整GnRH-ant的使用時間和劑量[11]，在有效預防PL的同時也可同時改善患者的妊娠結局。盡管GnRH-ant抑制早發性LH峰的效果顯著，但在使用GnRH-ant的COH周期中，PL的發生率仍可高達15.45%～18.81%[12]?？梢?，早發性LH峰并不是PL發生的唯一機制。

2.FSH低劑量或常規遞減(step-down)方案：COH周期中，超生理劑量的FSH可刺激多個卵泡同時生長，導致P合成增加[13]。動物實驗證實，COH周期中高劑量的FSH可誘發PL，并通過這一途徑損害卵泡功能，降低活產率[14]。研究表明，FSH遞減方案可避免晚卵泡期對卵泡的過度刺激，降低HCG日的P水平[13]。此外，COH周期中P的表達水平與E2、成熟卵泡數目和最終獲卵數均密切相關，低劑量的FSH可同時降低P和E2的合成分泌[15]。因此，減少COH過程中FSH的使用劑量有助于預防PL的發生。目前各生殖中心關于FSH用量的數據分析尚無統一的計算標準。FSH的最佳用量應綜合考慮患者血清基礎FSH值和卵巢反應性等因素[16]。如何在有效預防PL的同時，保證患者的最佳妊娠結局，仍需結合患者的具體條件，遵循個體化治療原則。

3.新型FSH種類：絨促卵泡素α是一種新型卵泡刺激素，藥效動力學特征與重組FSH(rFSH)相同，能與FSH受體特異性結合而缺乏LH活性。因其半衰期及血藥濃度達峰時間(48 h)較rFSH(30 h)長，能顯著延長促卵泡生成活性的持續時間，故一次常規劑量即可引發并持續一整周的卵泡生長，可明顯提高患者依從性[17]。絨促卵泡素α已于2010年3月通過歐盟批準，聯合GnRH-ant/GnRH-a用于COH。相比rFSH，在具有相近臨床妊娠率的情況下，絨促卵泡素α可更為顯著地降低患者HCG日血清LH及P水平[18]。使用絨促卵泡素α后，體內血藥濃度可在刺激卵巢反應所需的閾值濃度維持一周，但該濃度在達到峰值后即開始出現逐漸下降現象，可一定程度緩解對卵巢的刺激壓力。因此，相比其它種類FSH，絨促卵泡素α在預防PL發生方面更具優越性[19]。作為一種新型FSH藥物，絨促卵泡素α用于COH方案的安全性和有效性仍待進一步的臨床試驗進行評估。

4.HCG扳機時機：COH周期中持續的卵泡發育可導致P水平逐漸升高，因此，適宜的HCG扳機時機對于終止卵泡生長、降低P水平有重要的調控作用。普遍認為B超下提示卵巢內有3個以上直徑≥17 mm卵泡是決定HCG扳機日的必要條件。一項前瞻性隨機對照試驗將IVF患者分為兩組，一組患者在B超下有3個以上直徑≥16 mm的卵泡時給予HCG扳機(早期HCG組)，另一組患者的HCG扳機時間比早期HCG組晚1 d(晚期HCG組)，結果顯示早期HCG組患者的P和E2水平均明顯低于晚期HCG組[20]。盡管直徑13～23 mm卵泡內的卵母細胞具有最佳的發育潛能，但直徑為8～12 mm的小卵泡內的卵母細胞仍然具有正常受精和后續分娩健康新生兒的可能[21]。因此，適當提早HCG扳機時間并不會影響獲取卵母細胞的整體質量。

5.二甲雙胍：據報道，二甲雙胍可抑制卵巢類固醇激素合成急性調節蛋白(StAR)和3β-羥基類固醇脫氫酶的活性，進而調控卵巢類固醇激素的合成分泌[22]。二甲雙胍可抑制類固醇激素合成的初始步驟，通過激活非腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)依賴途徑降低卵巢顆粒細胞P的表達水平[22]。一項納入320例IVF患者的隨機對照試驗顯示，二甲雙胍可有效預防PL，改善患者的妊娠結局[2]。但使用二甲雙胍的具體時機仍無定論，有學者提出二甲雙胍的使用可從COH的前一個月經周期開始，直至HCG注射日[2]；也有觀點認為二甲雙胍使用應從COH當月開始[23]。二甲雙胍對PL的預防效果及用藥方案亟待進一步的多中心、大樣本的臨床研究提供循證醫學證據。

6.口服避孕藥(OC)：卵巢反應低下的IVF患者PL的發生率升高，PL可能是卵巢儲備功能早期下降的指標之一[24]。OC可改變卵巢局部生長因子表達水平，增加卵泡對FSH的敏感性，一定程度上提高IVF患者COH過程中的卵巢反應性[24]。因此，卵巢反應低下的患者在COH周期前加用OC預處理，可能有助于降低PL的發生率。OC常與GnRH-ant聯合應用于COH周期，但OC預處理對ART患者的妊娠結局仍存在爭議[25]。OC的使用可不同程度抑制卵巢功能，降低患者LH及FSH水平，由于GnRH-ant和OC對垂體的雙重抑制效應，導致內源性LH活性過度抑制，可能影響妊娠成功率[26]。但對于LH頑固性升高的多囊卵巢綜合征(PCOS)患者，COH前使用OC進行預處理可顯著降低LH及HCG注射日的P水平[27]，改善妊娠結局[28-29]。可見，對于內分泌紊亂的ART患者，OC在降低內源性LH峰和預防PL發生上仍有一定積極肯定的作用。

7.來曲唑：來曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，能夠特異性阻斷雌激素的合成，解除雌激素對下丘腦-垂體的負反饋抑制作用，在早卵泡期使用可誘導卵泡發育。高水平雌激素可抑制17α-OH合成，低水平E2通過增強17α-OH活性可促使P向雄激素轉化，因此，來曲唑同時有降低P水平的作用[30]。既往研究認為，來曲唑聯合FSH使用可有效降低ART患者HCG注射日的P水平，提高妊娠成功率[31]。最近一項多中心的隨機對照試驗則認為，盡管來曲唑可一定程度上降低COH周期中所使用的FSH總量，但其對于PL的預防無明顯作用[32]。目前關于來曲唑預防PL的臨床資料仍然有限，仍需進一步擴大樣本量的研究來評估其對預防PL的有效性。

三、結語

綜上所述，由于PL的發生機制至今未明，目前尚無明確有效的預防措施。且接受ART治療的患者不孕原因多樣，個體差異較大，即使對于同一患者，在其不同COH周期的卵巢反應性也可能有所不同。因此，應根據每個患者的具體情況，綜合上述多種方法，制定個體化COH方案，方能更好地預防PL發生，改善臨床妊娠結局。目前COH方案仍在探索中尋求發展和突破，某些方法的安全性及遠期效果仍有待臨床上的進一步觀察和評估。