代謝綜合征在相關皮膚病中的研究進展

宋萌萌 李曦芝 駱志成

皮膚覆蓋全身表面，是人體最大的器官，參與全身機能活動，皮膚狀態可在一定程度上反映機體的內部情況。有些皮膚病不僅累及皮膚，還與機體系統密切聯系，可作為疾病的外在表現。代謝綜合征（MS）是一組以血脂異常、高血壓、腹型肥胖、胰島素抵抗（IR）為主要表現的臨床綜合征，其與皮膚病之間的關系引起了越來越多的關注。研究表明，MS 與多種皮膚病相關，機體代謝障礙導致一系列病理生理變化進而誘發皮膚病。本文主要從胰島素信號轉導、IR 以及慢性炎癥3 個方面對MS 在相關皮膚病發病機制中的研究進展做一綜述，以期為MS 及相關皮膚病的診治提供新思路。

一、MS 定義及發病機制

MS 使用最廣泛的定義是美國國家膽固醇教育計劃成人治療專家組第3 次報告提出的標準［1］。目前由脂肪相關細胞因子介導的IR 是公認的MS發病機制，普遍認為IR 主要是由胰島素信號轉導通路受損導致的。正常情況下，胰島素與其受體結合，導致受體自體磷酸化，繼而募集并結合下游銜接分子，如胰島素受體底物（IRS）或生長因子結合蛋白2，激活細胞內絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信號轉導通路［2］。這些通路不僅影響三大營養物質（糖類、脂類和蛋白質）代謝，還通過調節基因表達控制細胞增殖、分化和凋亡。任意環節異常都可能造成胰島素生物學效應下降，導致IR 的發生。TNF-α 和多種脂肪因子（瘦素、脂聯素等）可分別通過其受體激活多種磷酸激酶，致使IRS 蛋白質絲氨酸殘基磷酸化。異常磷酸化的IRS 不能與胰島素受體β 亞基相互作用，從而影響胰島素的信號轉導。

IR 是由于外周靶器官（如骨骼肌和脂肪細胞等）對胰島素的敏感性下降，對葡萄糖的攝取利用率降低，導致糖脂代謝紊亂，機體代償性分泌，細胞對胰島素的敏感性進一步降低，加劇代謝障礙，從而引起高胰島素血癥、高血糖、血脂異常。機體處于IR 狀態時，內皮細胞胰島素受體表達減少，同時抑制PI3K 信號通路，一氧化氮生成減少，內皮細胞功能紊亂，誘發高血壓［3］。這些最終引起MS、動脈粥樣硬化性心血管疾病的發生。

二、MS 與皮膚病

1. MS 與銀屑病

銀屑病的發生、進展與一些細胞因子密切相關，如TNF-α、IL-6、脂肪細胞因子等，而這些因子又可通過多種途徑導致IR，引發MS。這種MS 狀態又反過來促進慢性炎癥加重和血管生成，導致銀屑病的易感性和嚴重性進一步加重。

TNF-α 是銀屑病發病的主要因素之一，于患者血液中和皮損處高表達，誘導T 淋巴細胞募集于皮損和關節處，TNF-α 通過調節核因子κB1（可控制多種炎癥基因轉錄并誘導細胞程序性凋亡）致使血管再生及表皮過度增生［4］。TNF-α 也可通過作用于脂肪和肌肉細胞引起胰島素信號轉導缺陷，影響胰島素受體/IRS/PI3K 途徑中胰島素信號轉導，并抑制脂肪細胞分泌脂聯素。脂聯素的下降增加TNF-α、IL-6 等炎性因子的分泌，加重銀屑病表皮細胞功能障礙和慢性炎性反應［5］。瘦素不僅能通過影響胰島素通路和糖脂代謝的方式調節胰島素的敏感性，還可加重Th1?Th17/Th2相關細胞因子的表達失衡，即增強Th1 細胞功能并抑制Th2 細胞功能，促進角質形成細胞增殖并分泌TNF-α、IL-6 等炎性因子［6］。同樣，過表達的IL-6 不僅會刺激角質形成細胞過度增殖并抑制其凋亡，還可抑制IRS 酪氨酸磷酸化及胰島素受體表達，加快胰島素激活絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT），AKT 信號通路功能異常與細胞失常的增殖和分化有關。此外，有研究認為銀屑病易感基因PSORS2-4、CDKAL1、PTPN22、APOE 等與代謝性疾病相關［7］。

一些傳統的銀屑病藥物已被證明對機體代謝有負面影響，如環孢素可加重高血壓，阿維A 可引起血脂異常。因此，在給予銀屑病患者系統用藥之前應監測其代謝情況。近年來有研究報道，一些降糖藥物（噻唑烷二酮類和雙胍類化合物等）也可以通過多途徑調節信號轉導通路以減輕炎癥反應從而改善銀屑病患者的癥狀［8］。有研究表明，病態肥胖銀屑病患者通過減肥手術減輕體質量，與銀屑病嚴重程度的明顯降低相關［9］。因此，超重或肥胖的人群適當控制體重也可以改善銀屑病的癥狀。

2. MS 與痤瘡

MS 和痤瘡的共同發病機制可能是雷帕霉素靶蛋白復合體1（mTORC1）機制靶點活性增強。西方飲食（高糖、高碳水化合物及高乳制品）和青春期是發生痤瘡的兩個主要危險因素，可促進胰島素和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）參與的PI3K/AKT 信號通路活化，活化的AKT 通過抑制結節性硬化癥（TSC）2 刺激mTORC1 活性［10］。核糖體蛋白S6 激酶1（S6K1）是mTORC1 的下游靶點，可促進IRS 的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，通過拮抗酪氨酸磷酸化從而誘導IR。mTORC1 還可刺激固醇調節元件結合蛋白1（SREBP-1）加速脂質產生，促進痤瘡丙酸桿菌在皮膚定植以及生物膜的生成，誘發或加重痤瘡［11］。IGF-1 不僅對雄激素合成有刺激作用，還能調節雄激素受體信號轉導，誘導二氫睪酮生成增多，促進皮脂腺細胞生長和增殖［10］。值得注意的是，胰島素以及IGF-1 激活的PI3K/AKT 信號轉導通路，使叉頭盒蛋白O1 磷酸化后轉位至胞質而失去活性，減弱對雄激素受體的抑制，促進脂質合成。此外，低表達的脂聯素可增強mTORC1 信號和mTORC1/S6K1 介導的IR。內分泌失調的多囊卵巢綜合征患者會產生痤瘡，而多囊卵巢綜合征本身也與MS 有關［12］。

二甲雙胍通過抑制mTORC1 活性來改善痤瘡。一項隨機對照研究也提示二甲雙胍可作為一種治療痤瘡的輔助用藥［13］。另外，有研究報道了血糖指數低和低血糖負荷飲食可以縮小皮脂腺、減少痤瘡患者IGF-1 和SREBP-1 表達、降低炎癥反應，從而延緩皮脂生成并改善痤瘡的臨床癥狀［14］。因此痤瘡不應只進行單純治療，應共同干預飲食和代謝。

3. MS 與化膿性汗腺炎（HS）

HS 病變區域的大量巨噬細胞和樹突狀細胞表達Toll 樣受體，包括TNF-α 和IL-1β 等，促炎細胞因子數量增加［15］。許多炎癥通路參與HS 的發病機制，如TNF-α 等炎癥因子通路失調改變胰島素受體的下游信號通路，推測這是導致HS 發生IR 和MS 的機制之一。最新研究發現mTORC1在HS 中過表達，干擾胰島素信號轉導通路，導致IR 的發生，與痤瘡部分機制一致［16］。

HS 患者常合并MS，可能與慢性炎癥、過多脂肪累積相關，這也提示肥胖是加重MS 的因素之一［16］。在超重或肥胖的HS 患者中，皮膚皺褶處易摩擦，更易發生汗液潴留，進一步加重HS病情。因此HS 患者應積極進行體質量管理。有研究發現，治療IR 和高血糖的藥物二甲雙胍對于控制HS 癥狀有一定的療效，進一步證實胰島素和葡萄糖在HS 發病機制中的重要作用［17］。

4. MS 與黑棘皮病

黑棘皮病是最常與IR、MS、糖尿病、多囊卵巢綜合征、內臟惡性腫瘤等相關的皮膚病之一。在伴有高胰島素血癥的肥胖人群中，IR 和代償性高胰島素血癥可抑制胰島素樣生長因子結合蛋白的表達，促使血漿游離IGF-1 水平升高，導致過度角化和乳頭瘤樣增生［18］。此外，在IR 狀態下，機體分泌大量胰島素，可直接激活角質形成細胞和成纖維細胞上IGF-1 受體促進黑棘皮病的發生，表現為皮膚色素沉著、天鵝絨樣增生、形成疣狀贅生物［19］。黑棘皮病色素沉著并非黑素細胞增加，而是繼發于棘層肥厚和表皮乳頭瘤樣增生。

有研究發現伴有肥胖的黑棘皮病患者較正常對照組的胰島素水平明顯升高，因此認為黑棘皮病是IR 的皮膚標志之一［20］。降糖藥物二甲雙胍通過增加胰島素受體數量提高機體對胰島素的敏感性進而改善IR。此外，減肥（低熱量飲食、適當體育鍛煉）也可改善IR，從而緩解患者的皮膚癥狀。

5. MS 與扁平苔蘚

扁平苔蘚是一種T 淋巴細胞介導的針對基底細胞的自身免疫性疾病。扁平苔蘚發病機制復雜，可能是對表皮某些抗原的異常遲發性過敏反應導致基底層角質形成細胞凋亡。T 淋巴細胞接收到經抗原提呈細胞加工處理后的信息，釋放相關細胞因子，使T 淋巴細胞活化、過度增殖，并向表皮層移動。基底層細胞被細胞因子、淋巴毒素以及細胞毒性T 細胞損傷和破壞，從而形成扁平苔蘚樣皮損。活化的T 淋巴細胞觸發IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ 和TNF-α 等促炎細胞因子釋放，這些細胞因子可通過與自身細胞因子受體結合，激活多個下游通路，如JAK-STAT 信號轉導通路、MAPK 信號轉導通路和調節核因子κB1 通路發揮生物學效應，導致全身慢性炎癥，從而促進IR、肥胖、高血壓和MS 的發生與發展［21］。目前扁平苔蘚和MS 的具體相關機制尚不完全明確，仍需進一步研究。

扁平苔蘚臨床分型較多，治療方法多樣。有學者根據發病機理，嘗試應用JAK 抑制劑等藥物。托法替尼可抑制下游通路，即抑制角化形成細胞和淋巴細胞的JAK-STAT 信號轉導通路，又減輕炎癥反應，改善癥狀［22］。Kumar 等［23］發現扁平苔蘚與血脂異常、糖尿病明顯相關，因此篩查扁平苔蘚患者的血脂、血糖等代謝指標有助于扁皮苔蘚的早期發現和早期治療。

6. MS 與雄激素性脫發（AGA）

目前研究認為，遺傳和雄激素是AGA 的主要發病因素。關于AGA 和MS 之間的發病機制可能與以下因素有關：①血清高雄激素水平，重度AGA 患者頭皮毛囊雄激素受體過表達，血清中存在高濃度的游離睪酮和總睪酮，可促進高血壓、高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化的發生［24］。同時雄激素也可能有加重IR、內皮功能障礙和炎癥的作用。②高胰島素血癥，高水平的胰島素可誘發雄激素局部產生和增多并通過5α-還原酶轉化為二氫睪酮，二氫睪酮與毛囊內雄激素受體相結合，降低腺苷酸環化酶活性，刺激毛囊微型化相關基因表達。另外，由IR 產生的血管活性物質可造成血管內皮細胞功能障礙，微循環紊亂，毛囊周圍毛細血管收縮，毛囊營養供給不足，導致毛囊退化（微型化），最終表現為脫發［25］。③慢性炎癥，AGA 患者毛囊及其周圍的微炎癥在脫發的發生和進展中有著重要的作用，前炎癥細胞因子（如IL-1、TNF-α）介導長期慢性炎癥，其中IL-1與IR 相關，TNF-α 導致毛囊退行性變和脫發［26］。

有研究證實MS 與AGA 相關，AGA 患者發生高血壓和高血脂的風險相對正常對照組較高，因此應對AGA 患者人群中潛在的MS 進行篩查，以早期防治或減少并發癥的發生［24］。

7. MS 與其他

普遍認為罹患糖尿病易引發皮膚細菌和真菌感染，如丹毒、蜂窩織炎及體癬等。有學者提出肥胖和糖尿病與丹毒的復發明顯相關，是其發生及復發的危險因素［27］。Cheong 等［28］認為無論代謝表型如何，肥胖是蜂窩織炎的獨立危險因素。同時，有學者發現糖尿病、高血壓和高脂血癥是復發性蜂窩織炎的危險因素［29］。另外，Cheikhrouhou 等［30］的研究顯示糖尿病患者合并真菌性皮膚病高達79.34%。關于MS 與感染性皮膚病的關系有待進一步研究。

三、總結和展望

綜上所述，MS 與許多皮膚病之間存在共同的發病機制，其中胰島素信號轉導、IR 和慢性炎癥等參與多種皮膚病的發生和發展，提示某些皮膚病可能是全身疾病的皮膚表現。對MS 與相關皮膚病的病因及發病機制的不斷探索和研究，有助于正確認識和早期診斷、早期治療相關疾病，同時早期預防并發癥的發生，并為開發新的治療策略提供思路。在臨床工作中，應充分認識某些皮膚病并發代謝性疾病的可能，注重對患者代謝情況（如血糖、血壓及血脂）進行篩查，及時關注患者代謝紊亂導致的臨床表現并進行及早干預。同時也需警惕MS 患者罹患皮膚病的潛在風險，在調整代謝異常的同時治療皮膚病。此外，調整飲食和代謝評估等輔助治療措施也可減輕患者痛苦、提高生活質量。