Trevo取栓支架在急性大血管閉塞性腦卒中治療的研究進展

魏鵬，盧來明，馬彬，楊明昊，胡利剛，唐建勛，姚小瓊，唐景峰*

（1.桂林醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院腦血管病科，廣西 桂林 541199；2.桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院，廣西 桂林 541001）

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）已成常見的急危重疾病，具有起病急重、病情復雜的特點，致殘率高達50%，致死率達20%，為我國居民首位死亡病因[1]，該病是由多種復合病因?qū)е履X供血動脈急性閉塞，阻斷腦組織血流，而側(cè)枝循環(huán)血流不足以維持最低量神經(jīng)組織血流灌注，導致神經(jīng)組織缺血缺氧引發(fā)炎性損傷、組織壞死和細胞凋亡，產(chǎn)生相應神經(jīng)功能缺失的癥狀與體征。我國卒中發(fā)病率每年約274/10萬人，其中69.6%屬于缺血性腦卒中（腦梗死）。

根據(jù)2005年加利福尼亞大學公布的神腦梗死病生理研究，在完全缺血缺氧狀態(tài)下，神經(jīng)組織及神經(jīng)元能存活6 min后就會永久死亡，每延誤1 min救治時間，腦內(nèi)的神經(jīng)細胞就會死亡190萬個，并造成140億個神經(jīng)突觸和12公里神經(jīng)纖維的損失，因此，治療的關(guān)鍵是及時有效的開通堵塞血管，恢復腦組織血流灌注，挽救缺血半暗帶區(qū)域可逆的神經(jīng)細胞，盡量減少神經(jīng)功能缺失。腦卒中的治療方法從1996年美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準的重組組織纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈內(nèi)溶栓逐漸發(fā)展到動脈溶栓、機械取栓（Mechanical thrombectomy，MT）以及橋接取栓等治療手段。循證醫(yī)學研究表明，靜脈溶栓（IV thrombolysis，IVT）是急性腦梗死首選的治療方案，但根據(jù)國際TOAST（trial of 10172 in acute stroke treatment）病因分型，對于小動脈或大血管血栓負荷量小的閉塞，靜脈溶栓血管開通效果尚可，血管再通率可達30%～50%，而對于動脈粥樣硬化血栓形成和心源性栓子脫落導致的急性大血管閉塞性腦卒中（acute ischemic stroke with Large vessel occlusion，AIS-LVO）因血管內(nèi)血栓負荷量大，盡管早期應用rt-PA靜脈溶栓，僅有13%～18%血管開通率，血管再通率低，預后效果差，研究顯示，60%～80%患者會在發(fā)病90 d內(nèi)死亡或者中重度殘疾，臨床治療效果不佳。

隨著2015年6項關(guān)于MT治療的臨床隨機對照試驗MRCLEAN、ESCAPE、SWIFT PRIM、REVASCAT和EXTEND IA等證實了IVT聯(lián)合MT即刻血管再通率、術(shù)后90 d良好預后率均優(yōu)于單純IVT組，機械取栓逐漸成為急性大血管性腦卒中治療的主流方法，隨后在2015年《急性缺血性腦卒中血管治療中國指南》指出支架取栓（Solitaire和Trevo）優(yōu)于螺旋取栓器（I類，證據(jù)水平A）。機械取栓手術(shù)方式包括支架取栓、負壓抽吸取栓、機械碎栓術(shù)及血管內(nèi)支架成形術(shù)，在更新的《2019AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南》已推薦急性大血管閉塞性缺血性卒中（AIS-LVO）使用支架取栓作為一線治療方式。目前被美國FAD批準治療AIS-LVO的取栓裝置包括Merci取栓系統(tǒng)、Revive SE取栓器、SolitaireAB/FR支架及Trevo支架。

目前國內(nèi)使用取栓裝置主要包括Solitaire-AB/FR（Medtronic，USA）、Trevo ProVue（Stryker，USA）和Revive（Codman，USA）等，而SolitaireAB/FR支架治療急性大血管閉塞性卒中已有研究報道，且效果理想，具有較高的安全性[2]，已經(jīng)積累豐富的取栓經(jīng)驗。Trevo支架于2016年3月準入國內(nèi)，使用經(jīng)驗相對不足。近年來在AIS-LVO治療中Trevo支架的臨床運用與現(xiàn)狀如下。

1 Trevo支架

1.1 Trevo取栓支架的發(fā)展歷程 Trevo取栓系統(tǒng)（Trevo Retriever，TR）支架是一種采用支架置入技術(shù)（Stentriever）進行血管內(nèi)機械取栓，專設(shè)計用于清除大血管栓塞的急性腦卒中的血栓。2008年史賽克（Stryker Neurovascular）公司開始研發(fā)評估網(wǎng)籃/支架狀取栓裝置的設(shè)計，其研究團隊開發(fā)Stentriever技術(shù)取栓。在Stentriever取栓技術(shù)基礎(chǔ)上2009年完成首款Trevo取栓裝置設(shè)計，Trevo是一種類似支架的裝置，能將血栓收集到支架上，術(shù)者可將支架連同血栓一并取出血管，專用于血栓導致的大血管急性閉塞。隨后史賽克同心醫(yī)療公司用Trevo裝置對豬和犬動脈血栓閉塞性疾病模型進行了4項驗證性動物研究，結(jié)果表明，該支架裝置在不造成臨床上明顯的血管完整性破壞的情況下，能有效地實現(xiàn)閉塞動脈的即刻再灌注。

Trevo Pro和Trevo ProVueTM取栓裝置2012年獲得美國FDA批準并在美國上市，國內(nèi)為2016年3月準入使用。Trevo Pro支架的設(shè)計基礎(chǔ)為，新一代Trevo Proview支架遠端用鉑金絲標記后不透X線，透視下形態(tài)全程可視。經(jīng)過強化設(shè)計的第一代Trevo支架分別于2010年9月和2010年11月在歐洲和加拿大上市，即Trevo-EU和Trevo2-US，到2011年，Trevo Pro在歐洲和加拿大上市，并完成Trevo在歐洲和美國的注冊。兩種支架均由激光雕刻的鎳鈦記憶合金空心自膨式取栓支架，永久性地連接在一根可伸縮的推導絲上，采用閉環(huán)設(shè)計，可回收。支架外形呈管狀設(shè)計，主干柔軟，能很好的適應血管壁，無對抗打折的重疊，易通過顱內(nèi)迂曲血管。支架結(jié)構(gòu)采用非傳統(tǒng)的垂直小梁對齊方式，網(wǎng)眼面積大，金屬覆蓋率低，便于穿透血栓，最大程度融入血栓內(nèi)，收縮時充分保留血栓，可更高效的將血栓取出。支架的網(wǎng)眼呈螺旋排列，可減少軸向縮短同時增加在彎曲血管內(nèi)的順應性，利于通過微導管輸送。該裝置裝置全長44 mm，直徑4 mm，工作區(qū)域長度20 mm，遠端10 mm是錐形的，允許從不透射線尖端到該裝置的更高徑向力活動區(qū)的平滑過渡，允許放置到更遠端和更小的血管中，頭端1個4 mm軟性非創(chuàng)傷性不透射線導絲，裝置的近10 mm處也逐漸變細，便于重新固定，整個支架表面有親水涂層，以減少使用過程中的摩擦，起初設(shè)計用于直徑1.5～4.0 mm的顱內(nèi)血管。早期的Trevo支架規(guī)格單一，實用血管直徑范圍小，針對血管直徑＞5 mm的勁總動脈、頸內(nèi)動脈近端和直徑＜2 mm大腦前動脈A2段、大腦中動脈M2段、M3段，取栓效果不佳，為提供取栓的有效性及安全性，2014年2月史賽克公司推出Trevo XP ProVue支架，用一個較短的著陸區(qū)替換了Trevo ProVue遠端尖端和錐形部分，從而減少了需要放置在血栓遠端的設(shè)備，同時增加了多個規(guī)格和形狀選擇，如Trevo XP ProVue（6×25 mm）、Trevo XP ProVue（4×20 mm）和Trevo XP ProVue 3×20 mm（Baby Trevo）等規(guī)格。其中Trevo XP ProVue 3×20 mm（Baby Trevo）針對顱內(nèi)遠端閉塞癥小血管取栓，直徑為3 mm，全長為36 mm，血栓捕獲區(qū)為20 mm，該支架比其他Trevo版本支架軟至少48%，徑向力也小于大支架，可盡量減少血管穿孔和內(nèi)皮損傷的機會。

1.2 Trevo治療時間窗 Trevo支架最早于2012年獲得FDA批準用于溶栓禁忌或者溶栓無效的大血管梗阻患者，以重建腦血流。2016年9月2日，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了Trevo ProVue和trevo XP ProVue取栓裝置可與組織纖維蛋白溶酶原激活劑（rt-PA）結(jié)合使用，擴大了適應證，但該裝置僅可用于rt-PA給藥后，并且在癥狀發(fā)作6 h內(nèi)使用。隨著2017年11月DAWN研究[3]納入206例超時間患者（距離最后看起來正常的時間為6～24 h），107例進行Trevo支架取栓治療，99例接受溶栓治療或藥物治療，結(jié)果表明，Trevo支架取栓組患者有84.6%獲得了良好預后，而藥物治療組僅有13.1%達到良好預后。2018年2月美國FDA參照2018年AHA新指南距最后正常時間6～16 h的前循環(huán)大血管閉塞性腦梗死患者，如果符合DAWN研究或DEFUSE-3研究[4]的其他標準,推薦進行機械取栓（推薦等I級，證據(jù)水平A），距最后正常時間6～24 h的前循環(huán)大血管閉塞急性腦梗死患者，如果符合DAWN研究的其他標準，進行機械取栓可能是合理的（推薦等級Ⅱa，證據(jù)水平B-R），批準了Trevo取栓的新適應證，將特定患者的治療時間窗延長至24 h。

1.3 Trevo支架取栓技術(shù) 患者取仰臥位，予局部浸潤麻醉或氣管插管靜脈麻醉，采用Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動脈，置入導管鞘，將導引導管置入責任血管，造影選取工作角度，通過微導絲引導Trevo Pro-18微導管穿過血栓，并到達血栓閉塞段遠端10 mm，造影明確微導管在血管內(nèi)，撤出微導管后推送Trevo ProVue（4 mm×20 mm）支架，直至其遠端與Trevo Pro 18微導管遠端標記點對齊，一邊回撤微導管，一邊對取栓裝置導絲施加輕微的向前推力，可視下讓支架完全展開，覆蓋血栓段，等待3～5 min，讓支架嵌入到血栓內(nèi)，盡量等到“蜂腰征”消失，隨后回撤支架及輸送導管至導引管道內(nèi)，退出體外，檢查支架內(nèi)是否有血栓，可實現(xiàn)3次取栓，直接將大部分血栓組織取出體外，使阻塞血管再通，保持血管通暢。

2 Trevo取栓支架國外臨床研究進展

自首款Trevo支架研發(fā)成功后，該取栓支架一直是前瞻性多中心試驗的焦點，見表1。其中第1個Trevo研究[5]是在2009年進行的一項單臂開放式研究，共7個中心納入60例患者，治療后血管再通率可達91.7%，90 d內(nèi)有55%患者獲得良好的臨床效果，死亡率為20%，運用Trevo支架取栓可獲得良好的臨床療效。到2010年9月Trevo支架在歐洲上市，Nuno等[6]率先運用Trevo取栓，前瞻性研究顯示，77%血管再通，90 d內(nèi)患者死亡率為30%，有30%獲得良好預后，Trevo支架取栓安全有效，但該研究樣本量小，存在一定的偏倚性。2011年9月第1個評估Trevo系統(tǒng)的歐洲多中心研究完成了臨床試驗，中期結(jié)果顯示，36例患者血管再通率為96%，有63%患者獲得良好預后（mRS≤2），隨后在2012年國際卒中大會上，研究者報告了急性缺血性卒中大血管閉塞血栓切除術(shù)血運重建研究（thrombectomy revascularization of large vessel occulusions in acute ischemic stroke，TREVO）的最終結(jié)果，共納入60例AIS-LVO患者，使用Trevo取栓血管再通率高達89.6%，治療后90 d，有57%患者獲得良好預后（mRS評分≤2分），死亡率為22%。2012年5月，Stryker公司公布了TREVO-2的研究的結(jié)果，旨在比較Trevo裝置和Merci取栓器，共納入178例患者結(jié)果顯示，Trevo組血管再通率（86%vs.60%）和90 d時的轉(zhuǎn)歸良好率（40%vs.22%）均顯著性高于Merci組，而slCH發(fā)生率（7%vs.9%）和90 d時的病死率（33%vs.24%）均與Merci組比較差異無統(tǒng)計學意義。Trevo治療住院時間更短，良好預后比例更高，有效性及安全性均優(yōu)于第一代取栓裝置。一項Trevo支架與Solitaire支架對比的薈萃表明，兩種支架血管再通率、良好預后以及死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義。Kabbasch等[7]報道了對58%的患者根據(jù)術(shù)中支架形態(tài)的反饋而調(diào)整了取栓方式，血管再通率達91%，3個月良好預后率（mRS 0～2分）達49%，表明全程顯影的取栓支架對整個取栓過程有利。Haussen等[8]研究發(fā)現(xiàn)，Baby Trevo（The Trevo XP 3×20）在M3、A2、P2段血管分支的再灌注率相對較高，75%的患者達到了TICI-2b再灌注，治療遠端腦血管閉塞可行，未發(fā)現(xiàn)血管穿孔、夾層或蛛網(wǎng)膜下腔出血。

表1 2008—2020年國外Trevo研究匯總（%）

近期歐美國家臨床相關(guān)研究表明，在急性大血管閉塞患者治療中，靜脈溶栓橋接Trevo取栓血流達到mTICI 2b～3級再灌注的比率明顯較高（82.4%～89.2%），癥狀性的腦出血率為6%～12.7%，50.8%～67.4%的患者獲得了良好的預后（mRs 0～2分），并且該支架全程可視，可縮短手術(shù)時間，降低手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率，具有良好的治療效果，優(yōu)勢顯著。

3 Trevo取栓支架國內(nèi)經(jīng)驗總結(jié)

北京豐臺右安門醫(yī)院神經(jīng)介入科是國內(nèi)率先運用Trevo支架取栓，早期納入6例患者，其中1例使用了rt-PA靜脈溶栓，5例（83.33%）血管再通達到mTICI 2b/3C級，4例獲得mRS≤2評分的良好預后，2例中重度殘疾，無顱內(nèi)出血及死亡。隨后周櫟等[9]研究靜脈溶栓聯(lián)合Trevo支架取栓，共納入60例患者，靜脈溶栓聯(lián)合Trevo支架取栓組血管再通率為93.3%（28/30），明顯高于靜脈溶栓組的70.0%（21/30），顱內(nèi)出血發(fā)生率為13.3%（4/30），顯著低于對照組的43.3%（13/30），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，取栓組NIHSS評分為（5.9±1.3）分，低于對照組的（8.7±1.5）分，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明靜脈溶栓聯(lián)合Trevo支架橋接取栓安全有效，本文匯總了近4年來國內(nèi)對Trevo支架取栓的臨床研究，見表2。

表2 2016—2020年國內(nèi)Trevo取栓支架的臨床研究

國內(nèi)Trevo ProVue取栓支架運用較少，臨床研究分散，納入樣本量小，血管再通率偏倚大，波動在61.54%～100.00%，良好預后率為37.50%～100.00%，死亡率和腦出血統(tǒng)計分析不完整，總體看血管再通率及良好愈合率與國外Trevo的研究基本一致，但死亡及腦出血率分析數(shù)據(jù)不全，需進一步擴大臨床研究，為國內(nèi)Trevo支架取栓治療提供更客觀的指導。

4 Trevo取栓支架優(yōu)缺點

自2016年3月Trevo取栓支架在我國上市后，通過臨床研究與使用，總結(jié)了該取栓支架的一些優(yōu)缺點。

4.1 Trevo支架的優(yōu)點 ①支架全程可視。Trevo ProVue取栓支架由鉑金制作，不透X線，術(shù)中全程顯影，是目前唯一全程可視化的取栓支架系統(tǒng)，術(shù)中支架展開形態(tài)清楚，當支架融入血栓時出現(xiàn)“蜂腰征”提示支架在血栓部位并受到壓迫，隨著支架嵌入血栓后，“蜂腰征”逐漸改善，若“蜂腰征”消失或減輕說明支架已嵌入血栓中，考慮為脫落栓子堵塞血管，若“蜂腰征”改善不明顯，可考慮合并原位狹窄，有助于判斷血栓質(zhì)地及是否合并動脈粥樣硬化，便于術(shù)者準確取栓。②血栓捕獲能力強。Trevo支架直徑小，網(wǎng)眼面積大，采用非傳統(tǒng)支架小梁排列，呈螺旋狀排列，金屬覆蓋率低，徑向支撐力強，閉環(huán)設(shè)計特點，通過“推拉釋放”技巧可增大徑向支撐力，讓支架充分貼壁嵌入血，提高血栓的捕獲率。③擴大了支架治療時間窗。目前靜脈溶治療時間窗rt-PA擴展為4.5 h內(nèi)，尿激酶為6 h內(nèi)，全世界靜脈溶栓率不高，美國Khoury等[10]研究顯示,僅有2.4%～5.2%的腦梗死（AIS）患者接受了靜脈溶栓治療。國內(nèi)更不容樂觀，發(fā)病3 h內(nèi)到醫(yī)院接受溶栓者為8.9%，僅占所有急性缺血性腦卒中患者的1.9%。2015年開始多項隨機對照試驗機械取栓血管再通率更高，預后更好，并延長前循環(huán)大動脈閉塞腦卒中患者治療時間窗為6 h內(nèi)。多項血管內(nèi)治療卒中試驗高效再灌注評價（HERMES）研究表明，時間窗在7.3 h內(nèi)，取栓始終存在明顯的獲益。隨著2018年DAWN和DEFUSE-3兩大多中心隨機對照研究顯示，經(jīng)過完善頭顱CT灌注成像（CTP）/MR灌注成像（PWI）和/或頭顱MRI-DWI，且使用Rapid軟件進行臨床-影像不匹配分析，前循環(huán)大血管閉塞的患者，有效時間窗擴大至6～16 h，甚至16～24 h。2018年獲得FDA根據(jù)DAWN、DEFUSE-3及2018頒布的腦血管病診治指南更改Trevo支架可用于超時間窗（6～24 h）適應證支架取栓。④血管再通率高。TREVO-2研究比較Trevo支架和Merci取栓器結(jié)果顯示，Trevo組血管再通率為86%，顯著高于對Merci取栓器的60%。國內(nèi)錢安民[11]研究表明，Trevo支架血管再通率為89.8%，高于Solitaire支架的79.4%。⑤顱內(nèi)出血發(fā)生率低。在取栓過程中術(shù)者發(fā)現(xiàn)Trevo支架基于小直徑的空心管狀設(shè)計和螺旋狀排列網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)能獲得良好的順應性，在彎曲血管內(nèi)適應性強，能靈活的輸送至血栓部位，且可視化下操作取栓可減少取栓次數(shù)，降低對血管內(nèi)皮細胞的損傷，減少機械因素導致的顱內(nèi)出血并發(fā)癥。⑥使用的型號多。2016年3月國內(nèi)獲得批準的只有Trevo ProVue 4 mm×20 mm一種規(guī)格，可用于直徑1.5～4 mm的顱內(nèi)血管，而對于病變管徑較粗或較小的血管，取栓的捕獲能力較差，血栓不易取出。為克服規(guī)格單一，2020年新一代Trevo XP ProVue在國內(nèi)上市，相比上一代有一系列的改進，提供更多規(guī)格，讓支架更易于推送，釋放更安全。

4.2 Trevo支架的不足 ①支架不能解脫。Trevo支架與推送導絲連接點牢固可靠，可能導致取栓術(shù)中支架離斷無法取出，常規(guī)的機械與電離無法使支架解脫下作為血管成形術(shù)的支架。在我國大血管閉塞的腦卒中，多數(shù)是由于血管動脈粥樣硬化狹窄并急性血栓形成導致血管閉塞，取栓過程常伴有栓塞部位合并嚴重的狹窄，單純的完成取栓后狹窄部位短時內(nèi)很快形成性的血栓或血管彈性回縮導致血管再次閉塞，此時需要急性期內(nèi)釋放支架治療殘余狹窄防止血管閉塞，并可以作為血流重建的補救措施。與Solitaire支架相比，取栓結(jié)束后，Trevo支架無法與推送導絲解離，直接支撐狹窄段，完成血管成形，需額外置入其他可解脫顱內(nèi)支架，增加了內(nèi)皮損傷、血管破裂、血栓形成或脂質(zhì)斑塊脫落逃逸堵塞遠端血管，同時，也加重了患者經(jīng)濟負擔。②無效段支架頭端。目前國內(nèi)使用Trevo ProVue系列的支架頭端有10 mm無效段，包括6 mm支架頭端和4 mm導絲，支架在血管內(nèi)推送時無效頭端可刺破血管壁，增加血管破裂出血的風險。新一代的Trevo XP支架已剔除無效段，降低此風險。③Trevo支架整體費用高于Solitaire AB支架。

5 小結(jié)與展望

急性大血管閉塞性腦卒中血栓負荷量大，單純的靜脈溶栓血管再通率低，且出血風險高，近年來機械取栓術(shù)已被證明是大血管閉塞性腦卒中有效治療手段，其血管再通率高，癥狀性腦出血率低，治療效果顯著。2019AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南指出，AIS-LVO使用支架取栓作為一線治療方式（CORI級，LOE A級）。隨著介入器械與技術(shù)的不斷更新，不同類型的取栓裝置運用于臨床中，其中使用較多的是SolitaireAB/RF和Trevo支架，而Trevo支架是首個全程可視支架，增加了手術(shù)的安全性與有效性，國外臨床運用早，Trevo取栓技術(shù)熟練，已有大量針對歐美人群的RCT研究，獲得良好的血管再通率與預后。由于國內(nèi)臨床運用時間短，從2016年3月Trevo ProVue獲批使用，尚需更多的臨床經(jīng)驗總結(jié)。在2020年初Trevo XP ProVue獲得國內(nèi)批準，逐漸在國內(nèi)各大醫(yī)院使用，相比上一代Trevo ProVue取栓支架，做出了一系列優(yōu)化，針對不同直徑血管栓塞提供更多尺寸選擇，術(shù)中推送更順暢，剔除支架無效頭端，支架網(wǎng)眼擴大，提供更強的血栓捕獲能力，期待更多更新的國內(nèi)臨床研究與經(jīng)驗總結(jié)。