氨酚曲馬多片聯(lián)合普瑞巴林膠囊治療癌性神經(jīng)病理性疼痛的療效及對患者睡眠質(zhì)量的影響

杜超群，陳麗萍，劉忠誠，郝德強，王文

（1.北京中京苑醫(yī)學科學研究院恒安中醫(yī)院，北京 100124；2.中國科學院北京中關村醫(yī)院，北京 100080）

神經(jīng)病理性疼痛是臨床常見慢性疼痛，該病多因中樞或外周感覺神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)病及損傷所致，發(fā)病率較高，在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率為3%～8%[1]。癌性神經(jīng)病理性疼痛（MNP）是指因腫瘤侵犯、壓迫、轉(zhuǎn)移等引起神經(jīng)系統(tǒng)受損造成的疼痛，且多為頑固性疼痛。受長期疼痛影響，患者睡眠質(zhì)量及生活質(zhì)量較差。因此，如何緩解MNP是臨床醫(yī)務人員研究的重點。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）推薦將抗抑郁、抗驚厥藥物作為治療MNP的一線藥物[2]。普瑞巴林是一種抗驚厥藥物，可一定程度減輕MNP患者疼痛程度，但效果欠佳，長期使用不良反應較多。氨酚曲馬多片具有雙重鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛效果較好。基于此，本研究旨在探討氨酚曲馬多片聯(lián)合普瑞巴林膠囊治療MNP的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年12月至2019年12月本院收治的60例MNP患者，采用隨機數(shù)字表法分為兩組，各30例。觀察組男17例，女13例；年齡38～71歲，平均年齡（54.68±7.51）歲；癌癥類型：消化道腫瘤6例，肺癌13例，子宮卵巢癌7例，其他4例。對照組男16例，女14例；年齡36～74歲，平均年齡（54.86±7.62）歲；癌癥類型：消化道腫瘤8例，肺癌11例，子宮卵巢癌8例，其他3例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：患者均符合MNP診斷標準[3]；24 h疼痛數(shù)字評分（NRA）≥4分；神經(jīng)病理性疼痛癥狀與體征評價量表（LANSS）評分≥12分；預計生存期≥1個月；疼痛時間＞3個月；無抗癲癇類、阿片類藥物濫用情況；患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：近15 d放化療者；存在肝、腎等重要臟器功能不全者；合并多種惡性腫瘤者；存在精神疾病者；對普瑞巴林、氨酚曲馬多過敏者；目前正服用非阿片類藥物鎮(zhèn)痛者。

1.3 方法 對照組采用普瑞巴林膠囊（重慶賽維藥業(yè)有限公司，國藥準字H20130073）治療，口服，每次75 mg，每天2次。觀察組在對照組基礎上聯(lián)合氨酚曲馬多片（陜西九州制藥有限責任公司，國藥準字H20080130）治療，每次100 mg，每天1次。兩組均連續(xù)治療4周。

1.4 療效評價標準 參考相關文獻[4]中的療效評估標準，NRA評分0～10分，得分越高表明疼痛程度越嚴重。完全緩解：患者疼痛完全消失，疼痛緩解程度≥90%；明顯緩解：患者疼痛感明顯減輕，疼痛緩解程度≥75%；有所緩解：患者疼痛感有所減輕，疼痛緩解程度≥50%；無效：患者疼痛感無改變或加重，疼痛緩解程度＜50%。疼痛緩解程度=[（治療前NRS-治療后NRS）/治療前NRS]×100%。疼痛緩解總有效率=（完全緩解+明顯緩解+有所緩解）/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標 ①睡眠質(zhì)量：參考中文版匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）量表評估[5]，量表包括入睡時間、睡眠質(zhì)量、睡眠障礙、睡眠效率、睡眠時間、催眠藥物及日間功能障礙7個因子，各因子計0～3分，總分21分，得分越高表明睡眠質(zhì)量越差。②生活質(zhì)量：參考簡明健康調(diào)查量表（SF-36）評估[6]，量表包括生理功能、軀體疼痛、生理職能、一般健康狀況、社會功能、精力、情感職能及精神健康8個領域，各領域總分為100分，取平均分為最終得分，評分越高表明生活質(zhì)量越高。③不良反應：包括嘔吐、皮疹、惡心及眩暈。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以“±s”表示，行t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組疼痛緩解總有效率為93.33%，高于對照組的73.33%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組疼痛緩解總有效率比較[n（%）]Table 1 Comparison of the effective rate of pain relief between the two groups[n(%)]

2.2 兩組睡眠質(zhì)量及生活質(zhì)量比較 治療前，兩組PSQI、SF-36量表評分比較差異無統(tǒng)計學意義；治療4周后，觀察組PSQI評分低于對照組，SF-36評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組睡眠質(zhì)量及生活質(zhì)量比較（±s，分）Table 2 Comparison of sleep quality and quality of life between the two groups(±s,scores)

表2 兩組睡眠質(zhì)量及生活質(zhì)量比較（±s，分）Table 2 Comparison of sleep quality and quality of life between the two groups(±s,scores)

注：PSQI，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表；SF-36，簡明健康調(diào)查量表。與本組治療前比較，a P＜0.05

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2.3 兩組不良反應發(fā)生率比較 觀察組不良反應率為20.00%，高于對照組的16.67%，但差異無統(tǒng)計學意義，見表3。

表3 兩組不良反應發(fā)生率比較[n（%）]Table 3 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

3 討論

疼痛是惡性腫瘤常見癥狀，表現(xiàn)為慢性疼痛、自發(fā)痛、痛覺敏化等癥狀，臨床可分為心理因素性疼痛、傷害感受性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛3類，其中以神經(jīng)病理性疼痛較為常見。隨著惡性腫瘤病情發(fā)展，腫瘤生長壓迫、侵犯神經(jīng)及周圍組織引起疼痛；另外，腫瘤增殖活躍期，在患者全身炎癥反應作用下，大量炎性介質(zhì)釋放促進疼痛感覺傳遞，繼而誘導腫瘤釋放蛋白水解酶，造成感覺及交感神經(jīng)纖維受損，引起疼痛。一旦發(fā)生MNP，不僅會導致患者喪失治療信心，還會嚴重影響睡眠質(zhì)量。研究表明，睡眠質(zhì)量低下會刺激機體分泌大量兒茶酚胺，增強機體對疼痛的敏感性，加重疼痛感，形成惡性循環(huán)[7]。因此，如何控制、減輕MNP是惡性腫瘤患者治療的重點研究內(nèi)容。

目前治療MNP有藥物治療及非藥物治療兩種方法，但藥物治療為主流方法。世界衛(wèi)生組織（WHO）提出治療MNP應遵循三階梯用藥原則，從而有效控制疼痛。三階梯止痛方案中多采用阿片類藥物，如嗎啡、芬太尼、羥考酮等，該類藥物雖能緩解疼痛，但長期用藥可引起呼吸困難、嘔吐、尿潴留等不良反應，安全性欠佳。近年來，抗驚厥藥物作為輔助性鎮(zhèn)痛藥在神經(jīng)病理性疼痛中應用廣泛，該藥可降低鈣離子通道活性，阻礙興奮性遞質(zhì)釋放繼而控制疼痛。普瑞巴林膠囊為第3代抗驚厥藥物，屬γ-氨基丁酸類似物，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)α2-δ（電壓門控鈣通道的輔助性亞基）位點有高度親和力，并能與之結合抑制鈣離子神經(jīng)元細胞內(nèi)流，由于其不干擾γ-氨基丁酸攝取及降解，故對正常神經(jīng)功能無影響，目前多用于局限性癲癇發(fā)作及外周神經(jīng)痛患者治療中[8]。將普瑞巴林膠囊用于MNP治療，通過與中樞神經(jīng)系統(tǒng)α2-δ結合，可抑制鈣離子神經(jīng)元細胞內(nèi)流，阻礙興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，如P物質(zhì)、谷氨酸鹽、去甲腎上腺素等，從而防止神經(jīng)元過度興奮，減輕疼痛及痛覺超敏癥狀。普瑞巴林膠囊起效快，多在服藥后1 h內(nèi)達到血藥高峰，且不與血液中血漿蛋白結合，98%普瑞巴林經(jīng)腎臟排出體外。另外，普瑞巴林膠囊還有提高睡眠質(zhì)量的作用。司馬蕾等[9]研究顯示，普瑞巴林治療神經(jīng)病理性癌痛可減輕疼痛，改善情緒，安全可靠。

由于MNP病機復雜，單一用藥鎮(zhèn)痛效果欠佳，故本研究聯(lián)合氨酚曲馬多片。氨酚曲馬多片屬中樞性阿片類鎮(zhèn)痛劑，其組分為鹽酸曲馬多和對乙酰氨基酚，具有雙重作用機制，即曲馬多原形藥物及其代謝產(chǎn)物M1與μ阿片受體結合，并一定程度抑制去甲腎上腺素與5羥色胺再攝取，從而對上行傳導系統(tǒng)和下行抑制系統(tǒng)發(fā)揮雙重鎮(zhèn)痛作用，進一步減輕疼痛程度。氨酚曲馬多片半衰期長，生物利用度高達75%。田文華等[10]將氨酚曲馬多片用于痔瘡術后鎮(zhèn)痛中可降低NRS評分，效果顯著。本研究結果顯示，觀察組疼痛緩解有效率顯著高于對照組（P＜0.05），表明氨酚曲馬多片聯(lián)合普瑞巴林膠囊治療MNP效果優(yōu)于單一用藥，分析原因為，聯(lián)合用藥可從不同作用機制發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，結合氨酚曲馬多片的雙重鎮(zhèn)痛作用，從而增強療效。劉威[11]研究指出，惡性腫瘤睡眠障礙發(fā)生率為52.6%～67.4%。而MNP患者受疼痛影響，睡眠質(zhì)量相對更差。本研究結果顯示，治療4周后，觀察組PSQI、SF-36量表評分高于對照組（P＜0.05），表明氨酚曲馬多片聯(lián)合普瑞巴林膠囊可提高MNP患者睡眠質(zhì)量及生活質(zhì)量，分析原因為，聯(lián)合氨酚曲馬多片通過抑制神經(jīng)元過度興奮而減輕神經(jīng)病理性疼痛，從而提高睡眠及生活質(zhì)量。兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，表明氨酚曲馬多片聯(lián)合普瑞巴林膠囊安全可靠。

綜上所述，氨酚曲馬多片聯(lián)合普瑞巴林膠囊治療MNP，可提高患者睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量，療效顯著，且聯(lián)合用藥未增加不良反應，安全性高。