奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發作療效的Meta分析

黃燕，張理強，陳澤元，杜育如

（廣東省湛江市第三人民醫院，廣東 湛江 524000）

雙相情感障礙是一種高度復發的慢性精神疾病，會縮短患者的預期生存期，引發社會功能障礙，嚴重影響患者的社會、工作和家庭生活。雙相情感障礙包括雙相情感障礙I型和雙相情感障礙Ⅱ型等[1]。雙相情感障礙I型為反復發作的抑郁癥和躁狂癥，雙相情感障礙Ⅱ型為反復發作的抑郁癥和輕躁狂，屬于一種較溫和的躁狂癥。雙相情感障礙I型對兩性影響相同，而雙相情感障礙Ⅱ型女性發病率普遍較高。雙相情感障礙不同亞型的分類取決于發作的嚴重程度和頻率[2]。除雙相情感障礙I型和雙相情感障礙Ⅱ型外，其他亞型還包括快速循環（1年內出現4次以上躁狂、抑郁、輕躁或混合狀態）和循環精神分裂癥（2年期間出現輕躁和次抑郁癥狀）。

目前雙相情感障礙躁狂發作期的主要治療方式為心境穩定劑的藥物治療，包括抗躁狂藥碳酸鋰和抗癲癇藥。碳酸鋰為抗精神病藥，具有明顯抗躁狂作用，輕度抗抑郁作用。然而，當血鋰濃度＞1.5 mmol/L可出現不同程度中毒癥狀，當血鋰濃度達1.5～2.0 mmol/L時可危及生命。在急性躁狂發作狀態下，患者對本藥的耐受較高，但隨著躁狂癥狀的好轉，耐受性會下降，故需及時調整用量[3]。雖然鋰鹽被認為是治療雙相情感障礙的金標準，但以往的研究和臨床經驗表明，只有少部分雙相情感障礙患者在長期維持治療中使用單一鋰鹽療法時保持無發作或無癥狀狀態[4-5]。因此，為改善雙相情感障礙患者的預后，抗驚厥藥和非典型抗精神病藥物通常被用作鋰鹽的替代物或增強治療干預手段。在抗驚厥藥中，丙戊酸鈉和卡馬西平已證明對治療急性躁狂癥有效[6]。然而，卡馬西平有明顯的不良反應，伴隨許多藥物相互作用。奧卡西平是一種通過卡馬西平結構變異開發的抗驚厥藥，目的是避免引起不良反應的代謝物。奧卡西平主要通過還原為單羥基衍生物（MHD）形式進行代謝，該形式經過葡糖堿化。奧卡西平的耐受性優于卡馬西平，由于其不良反應更少，廣泛的用于治療雙相情感障礙躁狂發作期。然而，目前關于奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發作期的臨床治療效果仍缺乏有效證據?；诖?，本研究旨在總結國內外文獻中現有的研究證據，系統性地比較奧卡西平與碳酸鋰兩種藥物治療雙相情感障礙躁狂發作期的療效與不良反應，為臨床雙相情感障礙躁狂發作的治療提供治療依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 檢索1998年至2019年12月Medline、Scopus、clintrials.gov、Cochrane、EMBASE、PUBMED和中國知網（CNKI）及萬方數據庫等電子數據庫及相關會議中關于比較“奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發作療效果”的隨機對照試驗文獻。通過輸入關鍵詞“奧卡西平”“碳酸鋰”“雙相情感障礙”“躁狂期”“Oxcarbazepine”“Lithium”“Bipolar Disorder”“mania”，收集來自國內外知名期刊系統的研究，并以“人類研究”“全文可獲取”“臨床試驗”進行限制，比較奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發作的臨床治療效果。在檢索過程中，一并閱讀相關文獻所引用的參考文獻并進行補充，防止出現檢索遺漏的情況。

1.2 文獻納入及排除標準 納入標準：研究中的患者為雙相情感障礙躁狂期；至少有一個對照組的臨床試驗，一組必須采用奧卡西平治療，而另一組則必須采用碳酸鋰治療；必須報告主要結果，即躁狂量表（BRMS）改善情況及癥狀量表（TESS）評定藥物不良反應。排除標準：重復出現的文獻；文獻綜述及Meta分析的文獻。

1.3 資料提取 仔細閱讀全文，并提取文獻中的關鍵臨床信息與主要結局指標。

1.4 統計學方法 Meta分析使用Review Manager 5.3軟件，將所有分析所匯總的文獻進行異質性檢驗，如果I2＞50%，P≤0.1，說明元分析所包括的研究存在異質性，后續分析則需要采用random-effect modle；反之，則采用fixed-effect，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Meta分析文獻納入情況 全面檢索Medline、Scopus、clintrials.gov、Cochrane、EMBASE、PUBMED和知網萬方等數據庫，根據關鍵詞共查找出327篇文獻，排除重復文獻78篇，排除主題無關的文獻，剩余42篇，最后根據文獻入組標準排除37篇，最終納入Meta分析5篇文章。

2.2 Meta分析的基線資料 每項研究的數據包括作者、年份、國家、樣本量及觀察指標，見表1。

表1 納入研究文獻的基本資料

2.3 Meta分析的主要結果

2.3.1 奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發作的療效比較 5篇文獻隨機對照試驗分析比較奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發作對于BRMS量表躁狂癥狀的改善情況，綜合研究結果表明，奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發作的療效相當，差異無統計學意義（MD=-0.26，95%CI：-0.58～0.06，P=0.11），見圖1。

圖1 奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發作的療效對比

2.3.2 奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發作的不良反應比較 5篇文獻隨機對照試驗分析比較奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發作不良反應的情況，綜合研究結果表明，奧卡西平治療雙相情感障礙躁狂的不良反應發生率顯著低于碳酸鋰治療（OR=0.48，95%CI：0.29～0.80，P=0.005），見圖2。

圖2 奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發作的不良反應比較

3 討論

雙相情感障礙既包括躁狂/輕躁狂發作的周期，又包含抑郁發作的周期。雙相情感障礙I型具有明顯的躁狂發作，存在過度自信、自大、健談、極度脫抑制、易激惹、睡眠需求減少和情緒明顯高漲等一系列表現特征[12-13]。在躁狂發作中，妄想和幻覺等精神病癥狀的發生率高達75%，而任何嚴重程度的發作均可能損害患者的心理社會功能，以致需要住院治療。奧卡西平主要通過其代謝物MHD發揮關鍵作用[14-15]。奧卡西平主要通過阻斷電壓敏感的鈉通道，穩定過度興奮的神經元細胞膜，從而抑制神經元的重復放電，并減少突觸沖動的傳播。此外，奧卡西平還可通過增加鉀的傳導性和調節高電壓激活鈣通道而抑制細胞元的過度興奮。而碳酸鋰的使用可導致低鉀血癥、甲狀腺腫和/或伴T3、T4降低的甲狀腺功能低下（包括黏液性水腫），偶爾也有甲狀腺功能亢進的報道，可出現體質量減輕或增加、一過性高血糖。以往很多研究探討了碳酸鋰治療雙相情感障礙的作用[16]，然而對于藥物奧卡西平，除其雙相障礙的對抗機制之外，還與腦源性神經生長因子有關[17]。本研究發現，與正常對照組相比，BDNF與基線時躁狂癥的嚴重程度呈顯著負相關（r=-0.67），而腦源性神經生長因子的增加與治療期間癥狀的改善呈顯著正相關，提示奧卡西平治療的機制，這從另一方面顯示了奧卡西平的抗躁狂作用。Meta分析結果表明，奧卡西平與碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發作的療效相當，且奧卡西平治療雙相情感障礙躁狂的不良反應發生率顯著低于碳酸鋰。因此，臨床對于雙相情感障礙的躁狂發作周期，可選用奧卡西平進行治療以減少臨床不良反應。