基于“腎主生殖”理論探討中醫藥改善高齡女性生育力策略研究*

張雅棟，朱鴻秋

(成都中醫藥大學，四川 成都 6100362)

2021年5月31日，中共中央政治局審議通過了《關于優化生育政策促進人口長期均衡發展的決定》。此為繼2015年全面放開二孩政策后，又一次對生育的社會性聚焦。當代“三胎”政策的重點著眼人群，幾近為年逾35歲的中年人群，《中國高齡不孕女性輔助生殖臨床實踐指南》[1]將35歲及以上的女性定義為高齡女性。高齡人群的生育力將再次成為醫學生育領域的關注中心。

女性生育力低下屬中醫“全不產、斷緒”“胎漏、胎動不安”等范疇，《內經》“七七之論”為“腎主生殖”理論之源頭。“腎藏精，主生殖”：腎氣盛，則天癸至，任通沖盛，陰陽合故能有子；腎氣衰，則天癸竭，地道不通，形壞而無子。《素問·上古天真論》載：“有其年已老而有子者，何也？岐伯曰：此其天壽過度，氣脈常通，而腎氣有余也”，亦明確了腎氣對人體生殖功能的主導作用。現代醫家總結其病性多為虛實夾雜，以腎虛為主，多夾郁、痰、瘀。治療當辨證論治為本，以補腎填精、調理沖任氣血為治則，中醫藥聯合外治法進行系統化治療。故筆者旨在探討目前中醫藥改善高齡女性生育力的策略方法，以期響應時代下的“三胎政策”，為臨床診療提供參考。

1 中藥復方

“蓋人之始生，本乎精血之源，人之既生，由乎氣血之養。非精血無以力形體之基；非水谷，無以成形體之壯”(《景岳全書》)。女子不孕以脾腎虧虛、沖任氣血不調為基本病機。傅萍教授[2]選用河車粉、鹿角粉等血肉有情之品，以補腎填精，調補沖任。女子年過五七脾腎相對不足，氣血生化匱乏，且易內生痰濕而困脾，傅萍教授治療以健脾之品配伍路路通、皂角刺等祛濕通絡。此外，傅教授結合現代藥學研究，加用葛根、甘草等雌激素類物質，肉蓯蓉、菟絲子、杜仲類雄激素樣物質，以進一步明確臨床療效。侯秀紅等[3]認為卵巢儲備功能低下(DOR)由腎陰虧虛兼心火亢盛所致，治療以“黃連阿膠湯加味”上清心火，下滋腎水，以期心腎相交、陰陽平衡。其臨床觀察認為此方可有效改善DOR患者雌激素水平、排卵相關指標以及臨床癥狀。鄭五二[4]認為左歸丸能顯著提升高齡不孕患者孕酮水平，改善反映卵巢功能的客觀指標，有效促進女性生育能力的恢復。劉麗琴等[5]研究發現，養精種玉湯可顯著提高子宮內膜厚度，增加“A+B型”內膜的比例，從而提高妊娠率。

現代研究闡釋了脾腎在卵子發育過程中的重要性，如脾虛的病理機制主要為線粒體三羧酸循環異常，導致能量代謝障礙[6]；補腎中藥可干預細胞自噬，影響性激素轉化，調控卵巢局部能量代謝，促進卵巢顆粒細胞的合成，提高卵泡活性[7]。此外尚有研究發現[8]，中醫所界定的脾腎功能在免疫細胞發育、分化、成熟過程中居主導地位，健脾補腎類復方能有效調節機體免疫功能。

2 中成藥

中成藥具有成分穩定、臨床療效確切等優點。謝華等[9]，吳慮[10]進行坤泰膠囊的臨床研究，表明坤泰膠囊有類雌激素作用，而不含雌激素；可增加性激素受體含量，提高卵巢對GnRH的敏感性等。宋幫麗等[11]探討通脈大生片對腎虛排卵障礙模型大鼠的影響，結果表明通脈大生片可促進子宮內膜腺體數量以及面積增加，使子宮內膜上皮細胞超微結構呈恢復趨勢，且較來曲唑干預后效果明顯。宋玉榮等[12]發現定坤丹可改善多囊卵巢模型大鼠的促排卵效果，考慮可能定坤丹可降低雄激素、改善FSH、LH水平，抑制卵巢新血管生成，改善卵巢血流，進而提高卵泡質量，改善排卵；此外，該研究尚發現，定坤丹可改善模型大鼠的子宮內膜容受性，機制可能與改善大鼠體內激素分泌、降低雄激素、上調HOXA10表達有關。謝妍等[13]應用時差成像技術，通過量化的細胞生物學指標判斷應用二至益真膠囊聯合輔助生殖技術后的胚胎質量，結果表明聯合治療可有效緩解高齡女性胚胎早期發育遲緩，減少異常卵裂的發生率，為最終的成功妊娠提供前提。

3 中醫特色療法

“胞宮居于心腎之間，上系于心，下系于腎”；沖、任同起于胞中，“任主胞胎”、“沖為血海”；“任通沖盛，腎氣盛，則天癸至，故能有子”……為中醫外治法奠定了理論基礎。“外治之理即內治之理；外治之藥即內治之藥”，中醫外治法基于中醫基礎理論，又有其獨特的作用特點。中醫外治法可直接作用于局部，操做簡單，可避免胃腸刺激以及肝臟首過效應。其尤適用于盆腔炎、卵泡排出障礙等疾病。中醫外治法包含針灸療法、中藥外敷、中藥灌腸、穴位埋線、穴位注射等。

3.1 針灸療法 針灸療法可微調體內神經內分泌系統，改善取卵前盆腔附件以及子宮血循環狀態，改善卵泡質量以及子宮內膜容受性等。此外，針灸治療尚不產生耐藥性。有META分析顯示，針刺可促進LH峰的出現，更好地改善40歲以上患者的妊娠結局[14]。李家瑩[15]發現溫腎灸法改善排卵障礙患者激素水平與芬嗎通效果相當，而受孕率以及安全性等明顯高于芬嗎通治療組。滕輝等[16]觀察電針治療排卵障礙性不孕患者的的臨床療效，結果表明電針治療促排卵率優于口服枸櫞酸氯米芬。糜小英[17]臨床分別以電針、肌注HCG進行治療排卵障礙型患者，臨床觀察示，2組排卵率無顯著差異，而電針組妊娠率顯著高于肌注HCG組。

3.2 中藥外敷 中藥外敷可借助藥力及熱傳導，改善局部血循環，增加卵巢血供，以提高卵泡質量、助排卵。對于輸卵管炎癥，中藥外敷有助于輸卵管纖毛蠕動，松解粘連，促進運卵作用恢復。顧靈[18]發現活血通絡中藥外敷，可促進成熟卵泡破裂，減少LUFS、OHSS的發生。鐘丹丹[19]以中藥外敷配合益腎化瘀湯治療子宮內膜異位癥患者，結果示其總有效率、妊娠率及復發率相較于單純中藥組均具有明顯優勢。

3.3 中藥保留灌腸 盆腔血管靜脈叢豐富，灌腸療法有助于促進血液循環，增強盆腔局部血藥濃度。廖燕鳳等[20]以中藥灌腸輔助宮腹腔鏡手術治療濕熱瘀阻型輸卵管阻塞性不孕患者，臨床觀察表明，中藥灌腸后輸卵管通暢度、正常宮內妊娠率都明顯提高。潘榮等[21]臨床觀察發現，針刺灌腸聯合應用可改善子宮內膜的形態以及血流動力學狀態，從而增強子宮內膜的容受性，提高妊娠率。

3.4 穴位注射 穴位注射是將藥物注入局部或特定穴位，以產生類針刺刺激或局部滲透作用。吳斯怡等[22]，陸美華等[23]將人胎盤組織液注入足三里、關元、腎俞等穴位，觀察穴位注射配合助孕湯治療排卵障礙性不孕患者的臨床療效，結果表明，較單純中藥治療組，聯合療法組排卵前子宮內膜厚度、血清激素水平均改善明顯，妊娠率較高且流產率低。

3.5 穴位埋線 穴位埋線利用針具將可溶性藥線置于穴位，以維持較長時間刺激，從而調理臟腑氣血，治療疾病。張霖云等[24]基于“任主胞胎”理論，以穴位埋線治療卵巢功能減退性不孕癥患者，結果顯示，與芬嗎通聯合GnRH的周期療法相比，二者妊娠率無明顯差異，而前者可提高AMH、E2水平，降低患者FSH、LH及FSH/LH比值水平。表明穴位埋線對于卵巢功能減退性不孕癥患者有一定臨床療效。

4 現代藥理學研究

現有多項研究表明，卵巢氧化應激(OS)可能是高齡女性妊娠結局欠佳的主要原因。OS是機體產生的氧化自由基(ROS)過度表達，導致ROS與機體抗氧化系統(SOD、GSH-Px等)失衡的狀態。ROS在細胞信號傳導以及線粒體、死亡受體和內質網介導的凋亡主要途徑的調控中起著核心作用。

基于“腎主生殖”理論，抗氧化治療可歸于中醫扶正補虛的范疇。現代研究表明，補腎中藥可調節機體氧化及抗氧化系統的平衡，增強機體抗氧化能力，減少氧化損傷，從而保護卵巢功能[25]。張妍[26]觀察發現DOR患者體內SOD、CAT等抗氧化因子下降明顯，MDA等氧化因子水平明顯升高，表明OS參與DOR的病理過程；補腎活血方治療后患者SOD、CAT含量增加，MDA含量減少，表明補腎活血方可改善DOR患者抗氧化應激能力，從而改善卵巢儲備功能。陳艷霞[27]實驗表明補腎促排卵方可通過調控PI3K/AKT/mTOR信號通路，保護原始卵泡池、生長卵泡，抑制氧化損傷，減少顆粒細胞過度凋亡，以保護卵巢功能。汪倩等[28]選用腎俞、關元等穴，觀察針灸對于卵巢功能減退大鼠Nrf2/HO-1蛋白信號通路的影響，結果表明，針刺治療后，FSH、LH、AMH、E2明顯改善，SOD含量增高，MDA含量降低，Nrf2、HO-1蛋白水平升高，且與激素治療組相比各項結果比較，差異無統計學意義。

5 網絡藥理學研究

孫占東等[29]基于數據挖掘和網絡藥理學方法，分析治療不孕癥的核心藥物及其靶基因，結果表明其中藥靶基因主要參與信號傳導、藥物反應、細胞增殖的正調控等生物過程，并通過雌激素、催乳素、腎素分泌等信號通路，在子宮、腎、垂體等部位對不孕癥發揮治療作用。倪喆鑫等[30]探討常見補陽滋陰中藥在卵巢功能相關靶點KEGG通路中作用靶點的富集程度，發現杜仲、續斷、仙茅、巴戟天、黃精存在卵細胞成熟通路相關作用靶點；而未發現山藥、熟地黃、山茱萸存在該方面潛在靶點。在性激素、炎癥、細胞增殖和遷移、細胞死亡等相關通路中，女貞子、墨旱蓮的作用靶點較低于杜仲、菟絲子、淫羊藿。此外，杜仲在神經活性配體-受體相互作用通路上高度富集；巴戟天在細胞周期通路上高度富集。奚婷等[31]通過網絡藥理學以及分子對接技術分析培元補腎安胎方中的有效作用靶點，發現其核心蛋白主要為VEGFA、EGFR、MAPK8等。VEGFA可調節子宮內膜血管生成和通透性，促進子宮內膜蛻膜化；EGFR有利于胎盤絨毛的生成，可促進細胞的增殖和血管生成；MAPK參與細胞增殖、分化和凋亡等多種功能。

6 討論

“三胎政策”再一次將關注力聚焦于高齡女性，但高齡女性生育力下降不可否認。研究表明，與30～31歲的女性相比，34～35歲的女性生育能力下降了14%，36～37歲下降了19%，38～39歲下降了30%，40～41歲下降了53%，42～44歲下降了59%[32]。高齡女性生育力下降主要體現在卵巢儲備功能下降，妊娠率下降以及妊娠相關風險增高；此外，子宮內膜異位癥、子宮肌瘤以及盆腔炎性疾病等發生率的增加也嚴重影響高齡女性生育力[33]。

中醫藥治療高齡生育力低下歷史悠久。中醫學基于“腎主生殖”理論，以健脾補腎、調補沖任為治療大法，采用中藥復方、中成藥以及灌腸、穴位埋線等中醫特色療法相結合等形式，內外兼并，可明顯改善患者臨床癥狀，臨床客觀指征亦改善明顯。此外，ART近年來應用廣泛，但僅激素建立人工周期、促排，對患者卵巢功能的損害不可忽視，且耗時費財，還無形中加劇了患者的精神負擔。有研究表明[34-35]，中醫藥“多階段、多形式”參與ART，對于提高臨床移植率、受孕率以及胚胎活產率等方面有明確的臨床療效。