兒童呼吸系統疾病相關肺高血壓的診治進展▲

黃麗蓮 葉冰冰 蘇丹艷 龐玉生*

1 廣西醫科大學第一附屬醫院兒科，南寧市 530021； 2 廣西壯族自治區婦幼保健院廂竹院區兒童呼吸內科，南寧市 530023

【提要】 兒童肺高血壓(PH)是以肺循環升高為特點的臨床綜合征，可引起右心衰竭甚至死亡。近年來，兒童PH的病因、發病機制、診斷和治療等方面的研究均取得了重要進展，患兒的生活質量和生存率明顯改善。阻塞性肺疾病、肺間質疾病、睡眠呼吸障礙、肺發育異常等呼吸系統疾病均可導致兒童發生PH。為提高臨床醫生對兒童呼吸系統疾病相關PH的認知，本文就兒童呼吸系統疾病相關PH的概況、發病機制、診斷、治療進行綜述。

兒童肺高血壓(pulmonary hypertension,PH)的血流動力學定義是足月兒出生3個月以后海平面靜息狀態下，右心導管檢查(right heart catheterization, RHC)測定的肺動脈平均壓≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[1]。2013年法國尼斯第5次世界肺高血壓論壇上更新了PH的分類[2]：(1)肺動脈高壓；(2)左心疾病所致肺動脈高壓；(3)肺部疾病和/或缺氧所致肺動脈高壓；(4)慢性血栓栓塞性肺高血壓；(5)多因素所致的不明機制的肺動脈高壓。阻塞性肺疾病、肺間質疾病、睡眠呼吸障礙、肺發育異常等呼吸系統疾病均可導致兒童發生PH。本文就兒童呼吸系統疾病相關PH的概況、發病機制、診斷、治療進行綜述，旨在提高臨床醫生對兒童呼吸系統疾病相關PH的認知。

1 兒童呼吸系統疾病相關PH的概況和發病機制

1.1 阻塞性肺疾病相關PH 阻塞性肺疾病相關PH一般指的是成人慢性阻塞性肺疾病相關PH，兒童多數與閉塞性細支氣管炎(bronchiolitis obliterans, BO)相關。兒童BO是由多種原因引起的、直徑小于2 mm的小氣道管壁纖維化、管腔阻塞的一種慢性病變，大多繼發于呼吸道合胞病毒、腺病毒、肺炎支原體等引起的重癥肺部感染(稱之為感染后BO)，也有繼發于自身免疫性疾病、Stevens-Johnson綜合征、骨髓移植和肺移植等。在Chiu等[3]的研究中，10例BO患兒中有1例合并PH。Yal?in等[4]報告的20例BO患兒中有3例患兒合并PH。Chen等[5]對8例感染后BO患兒的隨訪資料進行分析，發現2例患兒繼發PH。趙志鵬等[6]報告的147例BO患兒中，有1例并發輕度PH，治療BO后PH消失。韋小紅[7]報告31例BO患兒中有2例繼發PH，肺動脈收縮壓分別為39 mmHg和49 mmHg。

Singh等[8]認為，在慢性阻塞性肺疾病患者中，肺血管阻力的升高是機械因素、反射性缺氧性肺血管收縮和肺血管重構之間復雜相互作用的結果。在慢性支氣管炎中，呼氣氣流受限會增加肺泡含氣量，導致其過度充氣擴張。當肺泡擴張時，相鄰的肺泡內毛細血管被拉伸，直徑減小。肺血流阻力隨著肺泡內壓的增加而升高，因為鄰近的血管變長(阻力與長度成正比)，其半徑變小(阻力與半徑的4次方成反比)。此外，肺泡過度擴張還可能直接壓迫這些毛細血管，進一步增加肺血管阻力。機體缺氧時肺血流量的主動調節也起著重要作用，這是機體的一種適應性反應，將肺血流從低氧分壓區域分流出來，在優化通氣/灌注匹配方面起著不可或缺的作用。諸多因素均可引起反射性缺氧性肺血管收縮：缺氧誘導因子在機體長期低氧情況下的表達升高，導致肺血管內皮細胞和平滑肌細胞內的各種血管活性因子、信號分子水平發生變化，血管平滑肌細胞內鈣離子濃度升高，繼而導致缺氧性肺血管收縮和結構重塑[9]。Adir等[10]研究發現，慢性阻塞性肺疾病合并重度PH存在基因易感性，如NOS3-VNTR4aa或4ab基因型、5-羥色胺轉運體基因多態性等。兒童BO繼發PH的病因和發病機制可能與成人慢性阻塞性肺疾病相關PH的存在差異，有待進一步研究與探討。

1.2 肺間質疾病相關PH 間質性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)是一類發生于支氣管、細支氣管、血管(包括毛細血管內皮細胞)、肺泡、肺泡間隔、末梢氣腔隙周圍的肺間質的以彌漫性炎癥、纖維化、氧合障礙為特點的異質性疾病的總稱。肺間質不可逆的纖維化病變常可導致肺循環血壓進行性升高[11]。Klinger認為，成年人的ILD-PH患病率與其測量方法(RHC檢查或超聲心動圖)等有關，而特發性肺纖維化患病率從32%到85%不等，結節病患者PH患病率從5%到74%不等，系統性硬化癥患者PH患病率從5%到12%不等[12]。Farkas等[13]報告32%～85%的特發性肺纖維化患者合并PH，且隨著特發性肺纖維化病程延長，患者的PH發生率逐漸增高。Bromley等的薈萃分析結果顯示：每年兒童ILD的發病率為0.13/10萬至16.20/10萬，兒童ILD繼發PH的發生率為25%～ 64%[14]。來自愛爾蘭和英國的流行病學調查發現，0～16歲兒童ILD患病率估計為3.6/100萬[15]。而澳大利亞兒童ILD患病率約為1.5/100萬[16]。

ILD-PH的發病機制包括缺氧性肺血管收縮和血管重塑、進行性肺纖維化時發生的血管破壞、血管炎癥、血管周圍纖維化和血栓性血管病變[17]。ILD和PH共同的病理生理機制包括氧化-抗氧化失衡、一氧化氮生成減少、內皮素-1和促纖維化介質生成增加，使肺血管回路內的阻力增加，右心室后負荷增加，使右心室壁應力增加，心肌收縮能力受損，導致肺動脈高壓。

1.3 睡眠呼吸障礙相關PH 兒童睡眠呼吸障礙疾病中危害最大的是阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea, OSA)。兒童OSA是指兒童在睡眠時出現上氣道部分或完全性阻塞，影響正常通氣和睡眠結構導致的一系列病理生理改變。其病因除了扁桃體和(或)腺樣體肥大最常見之外，顱面部畸形、神經肌肉病變和肥胖等因素也比較常見[18]。兒童OSA的發病率較成人低，2010年中國香港地區兒童OSA的患病率為4.8%[19]，2012年美國兒科學會指南指出兒童 OSA 患病率為1.2%～5.7%[20]。大多數研究表明：大約20%～30%的成年OSA患者有不同程度的PH[12]。Ismail等[21]的研究結果顯示：有17%～70%的OSA患者合并PH。Burns等[22]的研究顯示，163例OSA患兒中有3例(占1.8%)合并PH。Ingram等[23]的研究結果顯示：OSA兒童中PH的發生率在0%～85%之間。OSA合并PH的發生機制：(1)上呼吸道阻塞導致肺泡缺氧，使肺血管阻力和毛細血管前肺動脈壓增加；(2)閉合的上氣道產生的胸腔內負壓進一步增加肺血流量；(3)靜脈回流的增加使室間隔向左移動，從而降低左心室順應性，導致肺靜脈壓升高；(4)在氣道較小的兒童中，即使是氣道半徑的輕微縮小也會極大地增加阻力。

1.4 肺發育異常相關PH 肺發育異常相關PH的最常見病因是支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)。Klinger等[24]的研究報告：胎齡小于32周的早產兒直至糾正胎齡36周時仍依賴吸氧的可診斷為BPD；胎齡24～25周和30～32周早產兒的BPD發生率分別為50.1%和4.1%，超低出生體重兒和極低出生體重兒的BPD發生率分別為70%和29.3%。Varghese等[25]的研究報告，因篩查標準、篩查方法和篩查時機不一致，文獻報告的BPD患兒中PH發生率的差異很大，在10%～60%之間。2018年一項薈萃分析顯示，在輕度、中度和重度BPD的嬰兒中，PH的患病率分別為6%、12%和39%[26]。以往認為BPD以彌漫性氣道損傷、平滑肌肥大、炎性細胞浸潤和實質纖維化為特征。研究發現BPD是由早產兒出生后機械通氣、高碳酸血癥、感染、組織缺氧、心功能障礙和心內分流等引起的損傷，阻礙了肺和血管的發育。肺泡發育不良表現為肺泡結構的簡單化、肺泡體積的增大和肺泡數量的減少。肺血管發育不良則表現為肺血管生長受限和血管床減少，影響氣體交換，引起肺血管收縮和重塑，從而導致肺循環血壓異常增高。

肺發育異常相關PH的發病機制尚不完全明確，但其中一個重要的分子機制是：當慢性缺氧和(或)胎兒早產時，機體一氧化氮合酶活性下降，一氧化氮生成也隨之減少，使得一氧化氮舒張血管平滑肌細胞作用減弱，肺動脈壓力升高[27-29]。

2 兒童呼吸系統疾病相關PH的診斷

2.1 經胸超聲心動圖(transthoracic echocardiography,TTE) TTE因為無創、方便、快捷、廉價，所以被廣泛用于PH的篩查、隨訪評估和危險分層[30]。TTE除了可以通過測量三尖瓣反流速度估測肺動脈收縮壓，還能分析心臟解剖結構、心室大小和功能、瓣膜形態和功能等。King等[31]的研究顯示：在TTE診斷為PH的患者中，有約87%患者經RHC證實存在PH。值得注意的是，雖然TTE檢測三尖瓣反流峰速可用于評估肺動脈壓力，但是部分PH患者監測不到三尖瓣反流信號；在肺動脈平均壓≥35 mmHg的患者中，三尖瓣反流的陽性率僅為80%，而在肺動脈平均壓≥50 mmHg的患者中，三尖瓣反流的陽性率增加到95%以上[32]。

2.2 心電圖 心電圖是一種簡單易行的檢查手段，但其診斷PH的靈敏度和特異度均不高，不能作為PH的篩查手段。少數嚴重PH患者的心電圖可出現肺型P波、電軸右偏、右束支傳導阻滯，以及QTc延長等改變[33]。如患者存在QTc延長，可有心房撲動或心房顫動等，提示其預后不佳[34]。

2.3 胸部X線片 胸部X線片檢查用于篩查肺部疾病和評估有無心臟增大、肺動脈段隆起、肺門血管擴張和肺水腫。右心室和右心房增大通常與嚴重PH相關，胸正位片用于評估心臟是否增大，心胸比例>0.5提示心臟肥大。右心緣由右心房形成，當前正中線到突出的右心緣距離超過44 mm時，提示右心房增大。在側位片上，當胸骨后間隙充盈時，提示右心室肥大，心尖向上傾斜形成靴形心亦提示右心室肥大。但呼吸系統疾病相關PH患兒早期心臟大小改變不明顯，故胸部X線片對早期PH的評估作用有限。

2.4 胸部CT與血管造影 非增強胸部CT可用于評估有無氣道和肺發育異常、肺疾病的累及范圍和嚴重程度，是確診呼吸系統疾病的重要檢查手段。血管造影可用于心血管疾病的臨床評估，其通過測量心房和心室壁厚度、主動脈直徑、肺動脈與升主動脈直徑比等來評價心臟形態、大小和血管情況[35-36]。對于PH患者，通過標準的肺部血管造影采集，可獲得肺灌注和肺血容量圖，有助于鑒別診斷[37]。

2.5 磁共振成像 磁共振成像是推薦用于評估和隨訪有心臟增大的PH患兒右心形態和功能的重要的無創檢查方法。它的優點是能夠比TTE更精確地評估和量化右心室局部形態和結構的改變，肺動脈等大血管成像清晰，還可動態測量血流動力學指標[36]。兒童呼吸系統疾病相關PH以輕-中度為主，心臟增大少見，故磁共振成像不列為常規檢查方法。

2.6 RHC RHC是評估與診斷PH的金標準。RHC可以提供準確的肺動脈壓、肺毛細血管楔壓、中心靜脈壓、右心房壓力、心排出量和血氧飽和度等參數，有助于判斷血流動力學改變的類型和程度[38]。RHC為有創操作，費用較昂貴，需在麻醉下進行，有心臟驟停需心肺復蘇等麻醉風險。

2.7 肺功能檢查 近年來研究發現，成人PH的肺功能改變主要表現為阻塞性肺通氣功能障礙，其阻塞程度與PH的嚴重程度呈正相關。肺功能檢查包括肺活量測定、肺容積測定和肺彌散量測定。雖然肺功能檢查不是確診PH的檢查手段，但是可以為臨床醫師在鑒別診斷、評估病情嚴重程度、觀察療效、評估預后方面提供幫助。因此，對于PH患兒應盡可能進行肺功能檢查，以排除任何潛在的或并存的氣道或呼吸系統疾病，協助評估病情、療效和預后[39]。

2.8 血液檢查和基因檢測 對于呼吸系統疾病相關的PH患兒，血氣分析有助于評估是否繼發低氧血癥、機體內環境紊亂和氧療的效果。有報告指出，慢性缺氧除了可以導致血紅蛋白代償性升高之外，還可引起血漿腦鈉肽和N端B型利鈉肽前體不同程度的增高，且其增高程度與病情嚴重程度和預后不良呈正相關[40]。Kula等[41]發現尿酸水平與兒童PH的預后相關。研究發現成纖維細胞生長因子、白細胞介素-6、P2X7R和血清/血漿心肌肌鈣蛋白等許多生物標記物與PH的病情和預后相關[42-45]。

PH患兒的遺傳背景、基因突變類型均與成年人存在明顯差異，目前報告與PH發生相關的最常見突變基因主要包括：BMPR2、ACVRL1、ABCC8、CAV1、TBX4、ENG、EIF2AK4、KCNK3、NOTCH3、GDF2、AQP1、SOX17、ATP13A3、AQP1、BMP10、SMAD1、SMAD4、SMAD8、SMAD9等[46-47]。對于病因不明確的重度PH患兒，都建議進行基因檢測。

2.9 6 min步行測試 6 min步行測試(6minute walking test, 6MWT)為患者在6 min內在一定距離內(通常為30 m)往返行走的總距離。測試前和測試結束后檢測患者血氧飽和度和心率。6MWT對于大于6歲的PH患兒而言是一個簡單易行的檢查方法，可以用于評價患兒的心肺功能、評估病情嚴重程度。患兒6 min內步行的距離越長，提示運動耐力越好。但是性別、年齡、身高、體重和合并疾病等許多因素都會對6MWT的結果造成影響，且目前還沒有兒童和青少年6MWT的正常參考值，所以需要結合臨床具體情況來進行個體化評估[30]。

2.10 心肺運動試驗 通過呼吸實時監測、電子計算機與活動平板或功率踏車技術，實時檢測不同量級運動負荷下機體氧耗量和二氧化碳排出量的動態變化，可客觀地、全面地評估患者心肺儲備功能和運動耐力。楊生岳等[48]研究發現，不同類型和不同疾病嚴重程度的PH患者的心肺運動試驗結果有著明顯的區別。Lammers等[49]報告了一項關于評估PH患兒6MWT距離與心肺運動試驗結果之間關系的研究，當患兒運動能力較差時[6MWT距離低于300米或氧耗量低于20 mL/(kg·min)]，氧耗量與6MWT距離密切相關。故建議根據患兒的年齡和配合能力，每隔6個月至12個月進行6MWT和/或心肺運動試驗。

2.11 睡眠呼吸監測 在睡眠時采集患兒的腦電圖、肌電圖、眼電圖、口鼻氣流、胸腹運動、血氧飽和度、心電圖等生理信號，用于明確患兒是否存在OSA并評估其病情嚴重程度。OSA繼發PH的患兒都應該進行睡眠呼吸監測，特別是肥胖的患兒。

3 兒童呼吸系統疾病相關PH的治療

3.1 原發病與一般治療 首先在治療原發病的基礎上，加強營養和護理，重度PH患兒應限制活動以避免呼吸困難。建議輕度至中度PH患兒進行適當鍛煉和運動，但不允許進行競技運動。

血氧飽和度<92%的患兒建議吸氧，反復或持續低氧血癥患兒建議行長期家庭氧療。利尿劑可通過降低患兒右心室負荷，緩解癥狀，但是要注意控制劑量。對于高凝狀態患兒，建議進行積極抗凝治療，將華法林國際標準化比值保持在1.5～2.0之間。地高辛可用于右心衰竭和房性心律失常患兒，改善其右心室功能。臨床治療的最終目標是提高患兒生存率，改善生活質量。

3.2 肺血管擴張劑 目前臨床上用于治療兒童PH的肺血管擴張劑主要有鈣通道阻滯劑、前列環素類似物、內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶激動劑等。

3.2.1 鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑通過抑制Ⅰ型電壓依賴性鈣通道，減少鈣離子流入動脈壁平滑肌細胞和心肌細胞。鈣通道阻滯劑只對急性血管擴張試驗陽性者有效，因其有低血壓和負性肌力作用，1歲以下嬰兒不建議應用鈣通道阻滯劑治療。常用的鈣通道阻滯劑有硝苯地平、地爾硫卓和氨氯地平。部分患者早期可能有效，過段時間可能無效，需進行反復評估。

3.2.2 前列環素類似物 前列環素具有強大的擴張血管、抗血栓、抗炎和抗增殖特性，通過環磷酸腺苷途徑激活蛋白激酶A，從而導致平滑肌松弛。

依前列醇是前列環素的合成形式，也是第一種經美國食品藥品監督管理局批準的PH靶向藥物。依前列醇的主要藥理作用包括肺和全身動脈的血管擴張和抑制血小板聚集。依前列醇半衰期非常短(3～5 min)，所以必須采用便攜式輸液泵通過導管進行靜脈注射。其常見并發癥有血栓形成和管路阻塞、局部和全身感染、導管斷裂和泵故障。兒童用藥的安全性和有效性尚需進一步研究。

曲普替尼鈉是一種前列環素類似物，具有較長的半衰期，目前有靜脈、皮下、口服、吸入等給藥劑型。對于重度PH的患兒，皮下注射曲普替尼可能是首選治療方案，但輸液部位的疼痛可能會帶來一些問題。

伊洛前列素有吸入和靜脈給藥兩種形式。其吸入劑型分別于2004年和2009年獲得美國食品藥品監督管理局和歐洲當局的批準。吸入劑型伊洛前列素血清半衰期短(20～25 min)，因此每天給藥劑量為6～9次。缺點是其需要霧化器，部分患兒不能自主控制吸入藥物，且兒童用藥的安全性和有效性尚不明確。

賽樂西帕對大小肺動脈都有舒張血管的作用，半衰期超過6 h。最近一份關于兒童PH的報告指出，患者能夠接受目標劑量的賽樂西帕，副作用可耐受，并顯示出血流動力學的改善[50]。然而，還需要更多的研究來闡明它對兒童的長期影響。

3.2.3 內皮素受體拮抗劑 內皮素是由內皮素-1、內皮素-2和內皮素-3組成的一組血管活性多肽。內皮素-1是一種主要由血管內皮細胞和血管平滑肌細胞產生的強效血管活性肽，內皮素受體拮抗劑可通過阻斷內皮素-1與其受體結合，發揮血管舒張作用[51]。在兒童PH治療中，非選擇性內皮素受體拮抗劑(波生坦)和選擇性內皮素受體拮抗劑(安立生坦)顯示出相似的療效。

3.2.4 磷酸二酯酶5抑制劑 磷酸二酯酶是一組能使環磷酸腺苷和環磷酸鳥苷失活的酶。PH患者中磷酸二酯酶5的水平上調，引起肺動脈平滑肌細胞的收縮和增殖，導致內皮功能障礙。磷酸二酯酶5抑制劑能夠抑制磷酸二酯酶5，增加細胞內環磷酸鳥苷濃度，誘導內源性一氧化氮合成、分泌，抑制肺血管重構和擴張，發揮降低肺動脈高壓的作用。磷酸二酯酶5抑制劑(西地那非、他達拉非)的療效和耐受性均較好，被廣泛用于治療兒童PH。

3.2.5 可溶性鳥苷酸環化酶激動劑 利奧西胍是一種口服的可溶性鳥苷酸環化酶激動劑，能直接提高機體環磷酸鳥苷水平，改善肺血管擴張。利奧西胍被美國食品藥品監督管理局批準用于成人PH的治療，也是唯一被批準用于與慢性血栓栓塞相關的PH患者的藥物。也有報告顯示先天性心臟病PH患者和嚴重PH患兒對利奧西胍治療耐受性好，且使用后病情有所改善[52-53]。

3.2.6 聯合用藥治療 PH患兒采用單藥治療病情改善不明顯或有嚴重的右心衰竭時，建議聯合用藥治療。Siehr等[54]指出，前列環素類似物和波生坦、西地那非等的雙重或三重聯合治療，可能會提高重度PH患兒的生活質量和存活率。

3.3 新的治療靶點 目前的PH靶向治療主要針對肺動脈血管擴張，而不是肺血管重塑和炎癥。然而，肺血管重構是肺動脈壓力和肺血管阻力升高的主要潛在原因。Li等[55]的研究報告，前列腺素E4受體-蛋白激酶A-核過氧化物酶體增殖物激活受體γ途徑在抑制肺動脈平滑肌細胞增殖和遷移中起重要作用，認為前列腺素E4受體是治療PH的潛在新靶點。

炎性小體是一類由多蛋白組成的復合物，通常由NOD樣受體蛋白家族、凋亡相關斑點樣蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1組成，能夠促進促炎細胞因子(白細胞介素-1B和白細胞介素-18)的釋放。Scott等[56]綜述炎性小體在PH病理生理中的作用，表明其可能是治療PH的潛在靶點。關于炎癥相關細胞因子(白細胞介素-6、白細胞介素-18、白細胞介素-1B)和炎性小體在PH患者中的確切作用還需要更多的研究。

血管活性腸肽具有誘導肺動脈平滑肌細胞舒張、抑制細胞增殖和抗炎等作用，也被認為是治療PH的新靶點。

內皮祖細胞不僅可通過血管生成因子的刺激而不斷增殖和遷移，還可在原位分化為成熟細胞形成血管。PH患者可能因為缺乏這些祖細胞而導致內皮功能障礙。一項關于內皮祖細胞輸注在PH患兒中的安全性和有效性的研究結果顯示，患兒輸注內皮祖細胞后運動能力和肺血流動力學均有改善[57]。

3.4 肺移植 肺移植可用于對PH靶向治療無效的高危患者。兒童和成人肺移植后的總體存活率相似，肺移植中位存活時間為4.9年[58]。目前肺移植治療的限制仍是供體不足。

4 小 結

目前，由于兒童呼系統疾病相關PH發病率低，相關隨機對照臨床研究和流行病學調查較少，但兒童和成人PH潛在的生理病理機制是相似的，有關兒童PH診斷標準、治療的方法和策略主要來源于成人PH診治指南和兒科專家的臨床經驗。雖然目前還缺乏治愈PH的方法，但是藥物治療的新進展已使兒童PH的生活質量和生存率得到明顯的提高。將來還需要更多的多中心、隨機對照的臨床試驗和基礎研究進一步闡明關于兒童呼吸系統疾病相關PH的病理生理機制，讓臨床治療該病有安全、可靠的循證依據。