低級別闌尾黏液性腫瘤9例臨床病理分析并文獻復習

謝 慧，范忠偉

(內江市第一人民醫院：1.病理科；2.骨科，四川 內江 641000)

低級別闌尾黏液性腫瘤是一類原發于闌尾的上皮性腫瘤，較為少見，在闌尾切除標本中其發生率為0.7%～1.7%[1]。由于低級別闌尾黏液性腫瘤發病率較低，位置特殊，缺乏典型的臨床表現和特異性影像學特征，不僅在影像學上容易與其他腫瘤混淆，而且在病理學的診斷上存在重疊，故容易漏診及誤診。該病在術前診斷困難,術中及術后確診對選擇合理術式具有重要意義。本研究收集近10年來本院的9例闌尾黏液性腫瘤病例，結合臨床資料和病理診斷內容，探討其臨床病理學特點，以提高臨床對該腫瘤的認識。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集本院2010-2020年診斷為低級別闌尾黏液性腫瘤病例9例，其中男6例，女3例；年齡50～81歲，中位年齡66歲；發病時間最短5 d，最長5年。有2個合并案例，結腸腺癌1例，類癌1例。患者以腹痛、腹部包塊為主要臨床癥狀入院。3例行右半結腸切除術；1例一期行闌尾切除術，二期行右半結腸切除術；5例行闌尾切除術。所有患者均進行隨訪，均無復發、轉移及死亡。參照《世界衛生組織消化系統腫瘤的分類標準(2010版)》，復習病理切片，并整理其病理資料及臨床相關信息。

1.2方法 標本均行10%中性甲醛固定，石蠟包埋切片，蘇木素-伊紅染色。免疫組織化學采用EnVision二步法，癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白7(CK7)、CK20、Ki-67單克隆抗體均購于廈門通靈生物醫藥技術有限公司。每個蠟塊制成的組織切片厚度為2.5 μm，吸附于防脫玻片，經65 ℃烘箱烤片，脫蠟至水。切片均用蒸餾水洗，磷酸緩沖鹽溶液(PBS)沖洗5 min,3次；封閉內源性過氧化物酶，進行必要的抗原修復；PBS沖洗5 min，3次；滴加一抗室溫孵育過夜；PBS沖洗5 min 3次；滴加二抗，室溫孵育15 min；PBS沖洗5 min，3次；滴加DAB顯色，鏡下控制陽性細胞呈棕色為止；水洗終止顯色，滴加蘇木素復染1 min；水洗，脫水，透明，封片。CEA細胞膜棕色為陽性，CK7、CK20細胞質棕色為陽性，Ki-67細胞核棕色為陽性。所有抗體的免疫組織化學均設陽性對照和陰性對照。

2 結 果

2.1病理組織學 9例低級別闌尾黏液性腫瘤標本大體均可見闌尾腔擴大，管壁變薄，腔內含黏液(圖1A)。9例病例鏡下腫瘤性上皮呈單層立方或柱狀黏液性上皮，核位于基底部，部分核深染，輕至中度異型。結構特點主要為平坦，波浪狀結構(圖1B)，其中2例可見絨毛狀(圖1C)及乳頭狀結構(圖1D)，未見確切闌尾外黏液及上皮，均無毀損性浸潤或侵襲性浸潤。

2.2免疫組織化學及特殊染色 送檢闌尾部分病例行免疫組織化學檢測，可見CK7、CK20、CEA陽性表達(圖1E)，Ki-67陽性指數約為10%(圖1F)。

表1 9例低級別闌尾黏液性腫瘤臨床特征分析

A.低級別闌尾黏液性腫瘤大體改變圖片；B.腫瘤細胞單層立方或柱狀，輕-中度異型，呈分泌狀態，為平坦、波浪狀結構(HE，200×)；C.絨毛狀結構(HE，100×)；D.乳頭狀結構(HE，100×)；E.CEA陽性(200×)；F.Ki-67陽性(200×)。

3 討 論

3.1臨床表現及診斷 低級別闌尾黏液性腫瘤是一種發生于闌尾根部的腫瘤，較為少見。本研究的9例低級別闌尾黏液性腫瘤患者中，男6例，女3例，中位年齡66歲，男女比例及發病年齡無明顯特征性。低級別闌尾黏液性腫瘤一般生長緩慢，病程較長，屬于低度惡性腫瘤，但可復發，并可出現轉移，最常轉移部位為腹膜，形成腹膜假黏液瘤。大多數低級別闌尾黏液性腫瘤臨床表現為腹痛或包塊[2-3]，有或無惡心、嘔吐、排便習慣改變、腸梗阻等癥狀。當腫瘤阻塞闌尾腔并繼發感染時，與闌尾炎臨床表現相似，并易致闌尾穿孔。計算機斷層掃描(CT)檢查闌尾大于15 mm時，應考慮到低級別闌尾黏液性腫瘤的可能[4]。如發生腹膜轉移，腹脹常明顯，可出現膠狀或黏稠液體，腹腔積液蛋白水平高，糖類抗原199(CA199)水平異常增高。血行轉移及淋巴道轉移較少見。低級別闌尾黏液性腫瘤的診斷要點：(1)慢性右下腹痛；(2)右下腹可捫及腫物，表面光滑，界限清楚，有一定活動度；(3)B超提示右下腹液性暗區，液性暗區隨體位的變動而改變。該病起病隱匿，缺乏特異性的臨床表現，因此術前極易誤診為闌尾炎或闌尾膿腫，故該病多在行闌尾手術時或術后病理檢查被證實。

3.2病理特點及鑒別診斷 對9例低級別闌尾黏液性腫瘤觀察與文獻復習后發現，闌尾通常呈囊性擴張，部分可出現闌尾周圍黏液。在組織學方面，腫瘤細胞核小而規則，輕-中度異型增生，罕見核分裂象。腫瘤細胞為單排或假復層排列，有平坦、絨毛狀或波浪狀形態，有時存在乳頭狀突起[2-3,5]，呈條帶狀或小島狀，伴或不伴“寬前沿式浸潤”，位于纖維組織之上，富含黏液，伴闌尾下方的淋巴組織萎縮。免疫組織化學無特異性標志物，CEA有助于腫瘤的診斷，CK7、CK20有助于鑒別腫瘤來源。高、低級別闌尾黏液性腫瘤的發病機制存在區別，前者KRAS、GNAS突變多見，后者APC、TP53、SMAD4突變較多見，但GNAS基因突變少見。GNAS基因的突變提示高級別黏液性腫瘤并非從低級別進展而來。低級別闌尾黏液性腫瘤在形態學上與黏液腺癌極其相似，但腺瘤位于固有層，無浸潤證據，而低級別黏液性腫瘤上皮突破基底膜[6]，缺乏明顯的毀損性浸潤[7]。由于該腫瘤可在闌尾外以惡性方式產生腹膜假黏液瘤甚至向遠處轉移(如轉移至卵巢產生卵巢黏液性腫瘤)，因此，當闌尾外有黏液成分時，即使無腫瘤細胞存在，也應診斷為低級別黏液性腫瘤，而非黏液腺癌。該腫瘤有復發及遠處轉移可能，多年來一直是其組織學分類探討的主題。例如，當腫瘤擴散至腹膜，這種伴有腹膜假黏液瘤的腫瘤是診斷為低級別黏液性腫瘤還是黏液腺癌，學界一直有爭議[2,7]。依據美國癌癥聯合會和世界衛生組織2010版分類，將低級別闌尾黏液性腫瘤伴腹膜假黏液瘤定義為黏液腺癌[8]。修訂版《世界衛生組織消化系統分類》中，將闌尾黏液性腫瘤及其腹膜相關性疾病納入了較為統一的報告系統，更利于病理診斷、臨床治療及科學研究，也更具有可操作性及可比性。然而，學術界對該腫瘤不同的命名方式仍有爭議，但是從預后的角度出發，這種定義更為重要。若異型增生的上皮形成推擠性邊界，侵犯肌層，甚至突破肌層，形成闌尾周圍細胞黏液，或黏液湖內漂浮少量低級別異型增生的上皮，則歸為低級別黏液性腫瘤。低級別闌尾黏液性腫瘤產生腹膜假黏液瘤仍為低級別。

3.3治療及預后 低級別闌尾黏液性腫瘤雖是低度惡性腫瘤，但可出現復發及轉移。雖然臨床對于低級別闌尾黏液性腫瘤的治療方式仍存在爭議，但是闌尾黏液性腫瘤的治療原則應為手術切除闌尾及腫瘤并行卵巢探查，術中遵循無瘤觀念，杜絕囊液滲入腹腔，避免種植。對于闌尾黏液腺癌及局限于肌層的低級別黏液性腫瘤，可僅行闌尾切除術[8]。某些學者主張一旦腫瘤突破肌層，甚至侵及闌尾周圍，腫瘤直徑大于或等于2 cm，或者是具有高級別的組織學特點，通常應行右半結腸切除術[9]。對于闌尾周圍膠狀成分，應徹底沖洗腹腔，必要時可使用塞替派或5-氟尿嘧啶(5-FU)溶液沖洗腹腔。如果形成腹膜假黏液瘤，極易復發，推薦細胞減滅術并適當化療。學者認為細胞減滅術及腹腔熱灌注治療對大多數的低級別黏液性腫瘤伴腹膜假黏液瘤具有較好的療效[10-12]。若累及卵巢，即使肉眼未見確切累及，只要通過分子分析及免疫組織化學檢測，支持兩者同源，也應將卵巢一并切除。在圍絕經期后伴有腹膜假黏液瘤的低級別闌尾黏液性腫瘤患者應同時切除雙側卵巢，以免漏診在早期種植的病灶[7]。有學者認為，當腫瘤局限于闌尾、未累及闌尾周圍時，即使闌尾切緣有黏液，也與腫瘤復發及腹膜播散無關，無須額外治療。然而，亦有學者認為，闌尾根部存在有惡變及發展為腹膜假黏液瘤的可能，這類患者至少應行回盲部切除術。對于急診手術或夜間手術，由于無法行冷凍檢查或腫瘤黏液含量較高，瘤細胞成分相對較少，冷凍不一定能判斷其良惡性[13]，最終確診常需等待石蠟切片報告，再行第2次手術。局限于肌層的低級別闌尾黏液性腫瘤預后良好，一旦腫瘤突破肌層并形成腹膜假黏液瘤，則非常容易復發，可能需反復的減瘤手術或化療。有研究報道，患者腹部右下1/4象限的黏液無腫瘤細胞，罕見腫瘤復發；若患者闌尾外的黏液含有腫瘤細胞，半數以上可復發[8]。此外，低級別闌尾黏液性腫瘤預后還取決于腫瘤細胞的惡性程度、有無穿孔導致的黏液播散及手術的徹底性等[14]。在術后隨訪方式及隨訪時間方面，對于PT3a及以后的患者，有學者推薦進行長達10年的隨訪[15]。