脂毒性在糖尿病心肌病發病中作用的研究進展*

宋小剛，陳子儀，馬霞，張妍妍，吳冰，陳永清

（1蘭州大學第二臨床醫學院，甘肅 蘭州 730030；2聯勤保障部隊第九四〇醫院心內科，甘肅 蘭州 730050；3甘肅省干細胞與基因藥物重點實驗室，甘肅 蘭州 730050；4聯勤保障部隊第九四〇醫院老年科，甘肅 蘭州 730050；5甘肅省中心醫院心內科，甘肅 蘭州 730070）

目前全球現有5.37億成人糖尿病患者，預計到2045年將達到7.83億，其中超過90%是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），2021年造成全球600多萬人死亡［1］，而絕大多數死于糖尿病并發癥。作為糖尿病并發癥中的一種，糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是在不合并冠狀動脈疾病、高血壓、先天性心臟病和瓣膜性心臟病等情況下，發生的心肌結構和功能異常的心肌病。DCM的特征是早期左室肥厚和纖維化，進而舒張功能減退，晚期出現廣泛的心肌纖維化、收縮功能障礙和左室擴張，導致死亡率增加。近年來研究表明，DCM的發病機制可能涉及胰島素抵抗、脂毒性、氧化應激、炎癥和線粒體功能障礙等多種途徑導致的心肌細胞損傷［2］。然而，脂代謝紊亂引起的心肌細胞脂毒性可能是糖尿病發生DCM的基礎和關鍵。本文綜述脂毒性在DCM發病機制中的作用和可能機制。

1 脂毒性在DCM中的作用

糖尿病心肌細胞中未完全代謝的脂質過載，導致“脂毒性”。脂毒性在DCM中的作用復雜且可能相互影響。脂毒性可以通過激活炎癥通路而誘發心肌炎癥、抑制胰島素信號轉導而降低心肌細胞產能效率、促進活性氧（reactive oxygen species，ROS）產生而誘發氧化應激（oxidative stress，OS）等一系列機制誘發了心肌細胞能量代謝障礙和凋亡，最終導致DCM。同時，心肌炎癥和OS也會影響胰島素信號轉導，進一步加重DCM心功能障礙。脂毒性還通過促進線粒體分裂、抑制線粒體融合而損傷線粒體結構和形態，導致線粒體功能障礙，而致DCM發生發展。此外，脂毒性還可以通過激活轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）和抑制內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）參與內皮-間充質轉化（endothelial-mesenchymal transition，EndMT），進而誘發心肌纖維化和冠脈微循環障礙，導致糖尿病心肌僵硬度增加和舒張功能障礙。綜上所述，脂毒性可以通過影響胰島素信號轉導、心肌炎癥、OS及線粒體功能障礙等多種途徑誘導DCM發生。脂毒性可能是DCM發生的基礎和關鍵。

2 脂肪酸蓄積導致心肌細胞脂毒性

正常心肌細胞中，糖酵解提供約5%的ATP，線粒體氧化磷酸化提供約95%的ATP。線粒體ATP大約40%～60%來源于脂肪酸β氧化，20%～40%來源于丙酮酸（葡萄糖和乳酸），10%～15%來源于酮體，其余少量來源于氨基酸。糖尿病心肌中，由于胰島素抵抗（insulin resistance，IR），心肌細胞利用葡萄糖的能力下降，且胰島素促進脂肪合成、抑制脂肪分解的作用減弱，血漿中脂肪組織和脂蛋白來源的游離脂肪酸（free fatty acids，FFA）增多。心肌細胞FFA攝取超過線粒體脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，FAO）的能力，細胞內FFA及其代謝中間產物二酰甘油（diacylglycerol，DAG）和神經酰胺過載，出現FFA攝取和氧化失衡，導致心肌中異位脂類堆積并破壞正常的細胞信號轉導，進而出現心肌細胞凋亡和心功能障礙，這一現象稱為心肌細胞的脂毒性［3］。

飽和脂肪酸的主要成分是棕櫚酸（palmitic acid，PA）。PA的心肌細胞脂毒性最強。PA與輔酶A（coenzyme A，CoA）酯化生成棕櫚酰CoA，進一步與L-絲氨酸在絲氨酸棕櫚酰基轉移酶作用下合成神經酰胺。神經酰胺是一種細胞信號分子，在細胞膜脂質雙層結構和調節分化、增殖和細胞程序性死亡中發揮著重要作用。然而，神經酰胺的異常蓄積會導致細胞毒性效應，如抑制胰島素信號通路和誘導細胞凋亡。神經酰胺是脂毒性的一個關鍵參與者［4］。DAG是由甘油與兩個脂肪酸酯化后的產物，也是脂肪酸代謝的中間產物。DAG作為第二信使可激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），進而抑制胰島素信號，還可激活細胞炎癥通路導致心肌炎癥，產生ROS誘發OS［5］。

當血漿FFA增加時，過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator activated receptorα，PPARα）活化，通過激活PKC并促使TBC1D1（Tre-2/BUB2/cdc1 domain family 1）磷酸化，正反饋性誘導脂肪酸轉位酶（fatty acid translocase，FAT/CD36）易位至心肌細胞膜上，促進FFA攝取。抑制PKC或TBC1D1可以減弱FFA誘導的CD36易位、減少心肌細胞FFA攝取［6］。作為線粒體生物發生和氧化磷酸化基因表達的關鍵介質，過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（peroxisomal proliferator-activated receptor-γcoactivator-1α，PGC-1α）通過激活肉堿棕櫚酰轉移酶1（carnitine palmitoyl transferase-1，CPT-1）促進FFA氧化。在糖尿病心肌中PGC-1α表達減少，FFA代謝障礙導致脂質在心肌細胞內蓄積而誘發脂毒性。

3 脂毒性導致DCM的發生機制

脂毒性可以誘發心肌炎癥、OS和IR，導致心肌細胞凋亡、能量代謝障礙和心肌肥大，誘導DCM發生［5］；脂毒性也可以誘導EndMT，導致心肌纖維化和冠脈微循環障礙，DCM發生心功能障礙，最終進展為心力衰竭。

3.1 脂毒性誘發心肌炎癥，導致心肌細胞凋亡增加FFA激活心肌細胞膜上的Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR），進而激活核轉錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）/核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體通路，促進腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-18和IL-1β等炎癥因子釋放，當阻斷TLR4/NF-κB通路時卻可以減輕脂毒性誘導的炎癥反應和細胞凋亡［7］。FFA、DAG及神經酰胺等脂毒性物質可以抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋 白 激 酶B（protein kinase B，PKB/Akt）通路，進而通過PKC/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）或c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/p38 MAPK通路促進炎癥因子釋放。此外，脂毒性物質還可以誘導血管細胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）和單核細胞趨化蛋白（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）分泌，募集巨噬細胞浸潤和分泌炎癥因子，導致心肌細胞肥大和凋亡［8］。NLRP3炎癥小體及TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥因子通過激活胱天蛋白酶1（caspase-1）而誘導心肌細胞凋亡［9］；炎癥因子也可以抑制肌漿/內質網Ca2+-ATP酶2（sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase 2，SERCA2）活性，誘發線粒體Ca2+攝取異常，導致心肌舒張和收縮功能障礙。

胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑艾塞那肽作為一種新型降糖藥物，可以直接抑制caspase-1，減輕心肌炎癥和細胞凋亡。沉默信息調節因子1（silent information regulator 1，SIRT1）通過促進胰島素受體磷酸化來調節胰島素信號轉導。糖尿病心肌中SIRT1活性降低，對NFκB/NLRP3通路的抑制作用減弱，進而誘發心肌炎癥。研究表明，抑制神經氨酸酶1（neuraminidase 1，NEU1），可以激活AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）/SIRT3通路［10］；磷蝦油通過活化SIRT3和PGC-1α［11］；芥子酸通過激活核因子E2相關因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）/血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）通路［12］；吡咯喹啉醌（pyrroloquinoline quinone，PQQ）通過抑制NF-κB/NLRP3通路［13］等機制可以減輕心肌炎癥、抑制細胞凋亡和心肌纖維化，保護DCM心功能。

脂毒性通過誘發心肌炎癥，導致心肌細胞肥大、凋亡，誘發DCM發生；抑制炎癥通路的激活，可以減輕心肌炎癥、抑制細胞凋亡，保護DCM心功能。

3.2 脂毒性誘發氧化應激，導致心肌細胞凋亡增加在正常細胞中，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）和還原型黃素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinucleotide，FADH2）產生的電子通過電子傳遞鏈（electron transport chain，ETC）轉移給氧驅動ATP合成。少量電子（約0.1%）從ETC中泄漏，與氧原子結合而生成超氧化物，產生ROS，而線粒體是ROS的主要來源。ROS主要來自于線粒體復合體I和III以及NADPH氧化酶。糖尿病心肌細胞中，脂毒性物質通過促進線粒體分裂、抑制線粒體融合而破壞線粒體形態結構并影響線粒體功能。線粒體由橢圓網狀結構變為小而圓的碎片化，線粒體嵴減少，復合體I和III活性下降，氧化呼吸鏈受損，ETC電子泄露增加，導致ROS生成增多，OS增強［14］。糖尿病中，FFA激活叉頭框蛋白O1（forkhead box protein O1，FoxO1），上調Krüppel樣因子5的表達，進而活化NADPH氧化酶4，導致神經酰胺蓄積和ROS產生過多，誘發OS，促進DCM的發生［15］。

脂毒性物質通過抑制AMPK/SIRT3，導致線粒體蛋白超乙酰化，氧化磷酸化酶活性降低，ETC功能紊亂，解偶聯蛋白（uncoupling protein，UCP）活性增加，線粒體電子泄露及ROS生成增多，線粒體通透轉換孔（mitochondrial permeability transformation pore，MPTP）異常開放，細胞色素C（cytochrome C，CytC）釋放到胞質，激活caspase-3和Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax），啟動內外凋亡途徑，導致心肌細胞凋亡增加。脂毒性物質還可以激活線粒體鈣蛋白酶1（calpain-1），calpain-1通過抑制ATP合酶導致ETC電子泄露增多，ROS產生增多并誘發心肌OS損傷。抑制calpain-1可以增加ATP合酶活性，抑制線粒體ROS生成，減少OS和細胞凋亡［16］。OS損害一氧化氮（nitric oxide，NO）/環磷酸鳥苷（cyclic guanosine momophosphate，cGMP）/蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）信號通路，導致肌動蛋白磷酸化降低，心肌僵硬度增加和舒張功能障礙。

當正常細胞發生OS時，Nrf2與其抑制因子Kelch樣ECH關聯蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）解離，轉位到細胞核內與抗氧化反應元件（antioxidant response element，ARE）的啟動子結合，誘導合成抗氧化蛋白酶，如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、HO-1和NAD（P）H：醌氧化還 原酶1［NAD（P）H：quinone oxidoreductase 1，NQO-1］，增強細胞抗氧化能力、減輕OS。糖尿病心肌中，脂毒性物質抑制Nrf2/Keap1/ARE通路活性，抗氧化蛋白酶合成減少，OS損傷增加。研究顯示，通過激活Nrf2增 加HO-1和NQO-1的活性［17］；柚皮素通過激活AMPK/Nrf2/HO-1信號通路［18］；SIRT1通過激活PI3K/Akt通路［19］；血管緊張素II受體拮抗劑阿利沙坦酯通過激活SIRT1/Nrf2/HO-1通路［20］；鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑恩格列凈通過激活Nrf2/Keap1/ARE通路［21］等方式，均可以減輕心肌OS和炎癥，抑制心肌細胞凋亡，保護DCM心功能。

脂毒性通過誘發心肌OS，誘導心肌細胞凋亡，導致DCM發生；增加細胞內抗氧化蛋白酶活性，可以減少心肌OS損傷、抑制心肌細胞凋亡，延緩DCM的發生發展。

3.3 脂毒性誘發胰島素抵抗，導致心肌細胞能量代謝障礙IR是指靶細胞對胰島素的代謝反應下降。胰島素結合受體后，胰島素受體底物1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）和IRS-2發生磷酸化而活化，進而激活PI3K/Akt信號通路，促使葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）轉位到細胞膜，刺激細胞攝取和氧化葡萄糖。在糖尿病心肌細胞中，脂毒性物質通過激活PKC不僅抑制IRS-1和IRS-2的磷酸化，而且抑制PI3K/Akt通路，進而抑制胰島素信號轉導，導致IR。脂毒性誘發的炎癥因子NFκB和NLRP3也可以抑制PI3K/Akt通路，導致GLUT4在細胞膜上轉位減少以及心肌細胞葡萄糖攝取障礙；NF-κB還可以抑制PGC-1α，通過減低丙酮酸脫氫酶激酶4（pyruvate dehydrogenase kinase 4，PDK4）的活性而抑制丙酮酸轉化為乙酰CoA，導致葡萄糖氧化受阻和IR。

在機體內，胰島素與Zn2+結合形成六聚體而存儲，二者解離后胰島素被激活，血清白蛋白通過與Zn2+結合進而控制胰島素的激活和藥效學。然而，血漿中的FFA也需要與白蛋白結合而轉運。糖尿病患者血漿中，FFA濃度顯著升高，干擾了白蛋白與Zn2+的結合，影響胰島素的解離和激活，導致IR［22］。可以嘗試一些新的措施，比如：（1）調整食物中飽和脂肪酸/不飽和脂肪酸比例；（2）通過藥物降低血漿FFA濃度；（3）通過其他小分子物質干擾FFA與白蛋白的結合位點，而不影響Zn2+與白蛋白的結合位點；（4）篩選Zn2+的候選受體蛋白，如富組氨酸糖蛋白，促進Zn2+與胰島素解離。這些方法可改善胰島素動力學，減輕IR［23］，進而降低血糖水平，減少糖尿病并發癥。這可能會成為未來研究的新方向。

糖尿病心肌細胞中，脂毒性通過誘導IR導致葡萄糖攝取及利用障礙，ATP產生減少，肌漿網Ca2+泵活性下降，心肌細胞內Ca2+超載，導致心肌僵硬和舒張功能障礙，進而發生DCM舒張功能不全。同時，IR時心肌細胞脂肪酸β氧化進一步增加，而β氧化耗氧量增加、產能效率卻偏低，ATP生成相對減少，心肌細胞凋亡增加，導致DCM心功能惡化。

3.4 脂毒性誘導EndMT，導致心肌纖維化和冠脈微循環障礙EndMT是內皮細胞在高脂、炎癥、OS等多種刺激因素作用下向間充質細胞轉化的特殊狀態。脂毒性主要通過TGF-β和eNOS兩條途徑誘導EndMT損傷心肌細胞，導致DCM發生。

3.4.1 脂毒性通過激活TGF-β誘導EndMT生理條件下，心臟成纖維細胞合成少量的膠原，以維持細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的穩態。抑制基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）導致ECM合成、膠原沉積，誘發心肌纖維化［24］。TGF-β是一種促纖維化細胞因子，通過激活成纖維細胞并抑制MMPs，誘導ECM產生和心肌間質膠原沉積，促進心肌纖維化。TGF-β通過Smad2/3、ERK1/2和p38 MAPK等信號通路誘導EndMT的發生［25-27］。EndMT可以破壞內皮細胞的完整性及功能，促進ECM產生進而誘發心肌纖維化。FFA等脂毒性物質可以刺激TGF-β分泌；也可以通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統刺激巨噬細胞分泌成纖維細胞生長因子和TGF-β；還可以刺激熱休克蛋白47（heat shock protein 47，HSP47）表達，HSP47通過TGF-β/Smad3信號通路誘導EndMT導致心肌纖維化［28］。脂毒性通過TGF-β參與EndMT誘發心肌纖維化，導致心肌僵硬和舒張功能障礙，加重DCM的發生發展。

脂毒性誘導哺乳動物不育系20樣激酶1（mammalian sterile 20-like kinase 1，Mst1）表達升高導致纖維化，下調Mst1表達通過抑制MAPK/絲裂原活化蛋白激酶激酶1（mitogen-activated protein kinase kinase 1，MEKK1）/JNK通路進而抑制細胞凋亡和纖維化［29］。研究顯示，脂毒性通過抑制Nrf2活性并上調微小RNA-27a-3p（miR-27a-3p）表達，可以誘導End-MT且被內皮細胞記憶，這種記憶在血糖下降后仍存在，導致EndMT慢性持續發生，進而發生心肌及血管周圍纖維化。通過激活Nrf2或下調miR-27a-3p進而抑制EndMT發生，可以阻斷心肌及血管周圍纖維化、改善心臟舒張及收縮功能［30］。血管緊張素IV通過抑制FoxO1介導的心肌纖維化和細胞凋亡，減輕DCM心肌重構和心功能障礙［31］。

脂毒性通過誘導EndMT，促進ECM合成、膠原沉積誘發心肌纖維化，導致DCM發生；抑制EndMT及心肌纖維化可以延緩DCM進展、保護DCM心功能。TGF-β作為抑制EndMT的潛在靶點在DCM的防治中具有廣泛的應用前景。

3.4.2 脂毒性通過抑制eNOS誘導EndMT eNOS催化L-精氨酸生成NO，心肌中可溶性鳥苷環化酶（soluble guanylyl cyclase，sGC）是NO的受體。NO與sGC結合后催化GTP轉化為cGMP，cGMP激活PKG1進而使肌球蛋白輕鏈去磷酸化，可以降低細胞內游離Ca2+，發揮舒張血管、抑制細胞肥大和心肌重塑等保護作用。eNOS活性下降及NO生成減少是內皮細胞功能受損的顯著特征。研究表明，EndMT中eNOS活性下降，NO生成顯著減少［32-33］，調控eNOS/NO通路可以抑制EndMT的發生［34］。

糖尿病心肌中，脂毒性可以抑制eNOS活性，誘導EndMT發生及內皮細胞功能障礙；同時，脂毒性通過抑制血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）活性，導致冠脈毛細血管及小動脈密度減低；脂毒性還可以抑制NO/cGMP/PKG1信號通路，導致冠脈血管擴張及灌注減少、微血管功能障礙，進而誘發DCM發生發展。SGLT2抑制劑恩格列凈通過激活NO/cGMP/PKG1通路，發揮保護糖尿病心功能的作用。研究［35］表明，糖尿病動物模型中miR-30家族基因表達升高；在內皮細胞中過表達miR-30e基因可以抑制eNOS活性，進而誘導EndMT和微血管功能障礙；而沉默miR-30e基因可以增加eNOS活性，進而抑制EndMT并改善微血管功能。

糖尿病冠脈微血管功能障礙先于心肌舒張功能障礙及射血分數保留心力衰竭出現，改善微血管功能對于糖尿病并發癥的治療至關重要。因此，以eNOS或NO/cGMP/PKG1通路為靶點，抑制EndMT發生的干預措施可能成為未來預防和治療DCM的新手段。

4 減輕脂毒性的途徑

4.1 補充多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA），降低糖尿病發生率脂肪酸分為飽和脂肪酸（saturated fatty acid，SFA）、單不飽和脂肪（monounsaturated fatty acid，MUFA）和PUFA。研究顯示，T2DM患者攝入PUFA，可以降低血漿FFA，減輕炎癥反應和IR［36］；血漿中SFA和MUFA濃度與T2DM發病風險呈正相關，而omega-3（n-3）PUFA濃度與T2DM發病風險呈負相關［37］。n-3 PUFA可以降血脂、降血糖、抗炎和抗纖維化，降低脂毒性和糖尿病并發癥，發揮心血管保護作用。糖尿病心肌中PGC-1α下調導致脂質沉積，n-3 PUFA聯合二甲雙胍可以上調PGC-1α的表達，降低血漿FA含量和心肌細胞脂毒性［38］。n-3 PUFA還可以通過抑制NLRP3及炎癥因子的激活，進而減少心肌細胞凋亡和心肌纖維化，保護DCM心功能［39］。一項前瞻性研究表明，海鮮來源的n-3 PUFA，包括α-亞麻酸（α-linolenic acid，ALA）、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）、二十二碳五烯酸（docosapentaenoic acid，DPA）和二十二碳六烯酸（decosahexaenoic acid，DHA），可以改善脂肪酸和葡萄糖代謝，降低T2DM發病風險［40］。基于目前的研究，補充PUFA可能成為降低糖尿病及其并發癥發生率的新選擇。

4.2 應用短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），保護糖尿病患者心功能SCFA是指含有1～6個碳原子的SFA，是腸道菌群的代謝產物。糖尿病機體腸道微生物系紊亂，導致乙酸、丙酸和丁酸等腸道內SCFA合成減少。但有研究表明，通過腸道微生物系移植誘導SCFA合成，可以促進GLP-1分泌并能緩解糖尿病小鼠的糖脂代謝紊亂和IR［41］。丁酸可以通過激活AMPK/PGC-1α通路促進胰島素分泌；還可以通過抑制NF-κB/NLRP3炎癥通路，減少IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子的釋放，進而保護胰島β細胞功能，減輕IR［42］。IV型膠原積聚和基底膜增厚是糖尿病心臟微血管纖維化的特征。β-羥丁酸通過促進銅/鋅-超氧化物歧化酶（copper/zinc-superoxide dismutase，Cu/Zn-SOD）的生成，可以減輕心肌細胞的OS、抑制心臟微血管中IV型膠原的沉積并減輕微血管纖維化，進而改善糖尿病大鼠的心功能［43］。基礎研究的結果表明，SCFA通過多種機制發揮促胰島素分泌、抑制炎癥、減輕心肌纖維化等作用。但是，體外培養的腸道菌群或人工合成的SCFA是否在人體具有同樣的效果和安全性，仍需進一步研究。

4.3 增加脂肪酸氧化，改善糖尿病心功能在糖尿病心臟中，敲除脂肪酸結合蛋白4（fatty acid binding protein 4，FABP4）和FABP5，FFA攝取及氧化減少，糖尿病小鼠心臟功能障礙加重［44］。其機制可能是在糖尿病狀態下葡萄糖氧化供能減少，抑制FAO導致心肌能量供應不足。Lundsgaard等［45］研究顯示，短期應用CPT-1抑制劑Etomoxir，可以抑制FAO、增加葡萄糖氧化并降低血糖，但血漿FFA含量卻大幅升高；長期應用Etomoxir導致甘油三酯在心肌細胞蓄積和IR。因此，糖尿病心肌細胞中FFA攝取和氧化增加可能是對葡萄糖供能減少的一種代償機制，若抑制FAO可能由于ATP供應不足而損害心臟功能。

研究表明，增加FAO并沒有不可避免地導致心肌細胞脂毒性增加［46］。增加FAO，可以減輕脂毒性誘導的心肌OS、IR、炎癥和細胞凋亡，其機制可能是提高FAO通過增加線粒體自噬而保護糖尿病心臟功能［47-48］。低 水 平 的PA通 過SIRT3/CPT-2途 徑 促 進FAO，可以增強線粒體穩態并改善線粒體功能，進而保護DCM心功能［49］。因此，增加心肌細胞FAO可以改善糖尿病心臟功能，這似乎與心肌細胞FFA攝取增多導致脂毒性的結果相矛盾。然而，心肌細胞FFA攝取和氧化之間的失衡可能才是脂毒性發生的關鍵，保持二者的平衡可能是防治DCM的重要策略。

5 總結與展望

綜上所述，糖尿病心肌葡萄糖代謝受損，細胞內FFA及其代謝中間體異常蓄積導致心肌細胞脂毒性，進而誘發心肌炎癥、OS、IR和EndMT，導致細胞凋亡、能量代謝障礙、心肌纖維化、微血管功能障礙以及心肌僵硬和舒張功能障礙，最終發生DCM和心力衰竭。脂毒性誘發DCM發生的諸多機制可能成為預防和治療DCM的潛在靶點。PUFA和SCFA可以減輕脂毒性、降低糖尿病并發癥、改善DCM心功能，可能成為具有前景的治療DCM的新藥物。心肌細胞FFA攝取和氧化之間的平衡是減輕脂毒性和預防DCM的關鍵。但是，如何保持二者的動態平衡，未來仍需要更多的研究。