艾灸干預亞健康陽虛質隨機對照試驗的系統綜述*

王東軍 ，張穎 ，孫璇 ，關媛媛 ，田之魁 ，王泓午

（1.天津中醫藥大學健康科學與工程學院，天津 301617；2.河北省唐山市豐南區中醫醫院，唐山 063000）

亞健康狀態主要表現為生理機能和適應能力下降，或出現一些疾病的前驅癥狀，處于病前狀態[1]。研究表明中國亞健康狀態人群占70%[2]，陽虛質為亞健康狀態常見體質，在亞健康偏頗體質中占6.2%～23.1%[3]。王琦院士[4]提出陽虛質特征為面色白，畏寒肢涼，雙目無神，毛發易脫落，大便稀薄，小便清長，肌肉松軟，精神萎靡，眠差嗜睡，口唇色淡，體型白胖，自覺乏力疲勞，舌淡胖嫩，邊有齒痕、苔潤，脈象沉遲。陽虛質辨證多屬肺氣虛、脾陽虛、腎陽虛，易伴有痰飲、水腫、泄瀉等，以上臨床表現大多也與亞健康表現相符合。艾灸具有溫經散寒、補益陽氣、溫養臟腑作用，可有效緩解亞健康患者陽虛質，糾正人體陽氣偏衰的體質偏頗狀態。艾灸可以有效緩解亞健康陽虛質人群的臨床癥狀，防止由亞健康病前狀態向疾病轉化。艾灸干預亞健康陽虛質療效好、不良反應少，但尚無研究對艾灸干預亞健康陽虛質進行系統評價與Meta分析。本研究采用循證醫學方法，系統評價艾灸治療亞健康陽虛質的有效性與安全性，以期為臨床應用艾灸干預亞健康陽虛質提供證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 1）納入文獻為2011年1月1日—2019年12月31日，中國知網（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫（WANFANG DATA）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）4個中文數據庫刊載的臨床隨機對照試驗（RCT）研究。2）亞健康狀態標準參照《亞健康中醫臨床指南》[5]，經系統檢查排除重大疾病，當軀體癥狀、精神心理癥狀、社會適應能力任何1條下降持續發作3個月以上，可判定為亞健康狀態。3）中醫證候分型標準參照2009年版《中醫體質分類與判定》[6]中醫體質類型辨證分型標準。陽虛質量表轉化分數≥40分判定為陽虛質。4）干預措施：試驗組選用艾灸進行干預，對照組采用金匱腎氣丸（或桂附地黃丸，下文均簡稱腎氣丸）進行干預。5）臨床療效指標：總有效率、健康測量量表各維度評分、體質轉化分數。6）組間年齡、性別、病程，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 文獻排除標準 1）非RCT。2）綜述、科普類文獻。3）重復發表文獻。4）對照組干預藥物非腎氣丸研究的文獻。5）體質辨識非陽虛質或兼夾其他體質。

1.3 文獻檢索方法及策略 在CNKI、VIP、WANFANG DATA、SinoMed數據庫以主題詞“中醫”“亞健康”“健康”“體質”進行檢索，檢索時間為2011年1月1日—2019年12月31日。檢索式為：主題詞“亞健康”and主題詞“陽虛質”and主題詞“臨床”。

1.4 文獻篩選與數據提取 2名研究者獨立篩選文獻，出現分歧時由第3名研究者進行判斷。通過NoteExpress軟件自帶的剔重功能，結合人工篩選剔除重復文獻。根據納排標準剔除不合格文獻，制定提取表完成數據提取。主要研究內容包括：1）發表年份及作者信息。2）患者一般資料。3）樣本量。4）干預措施。5）結局指標：總有效率、健康測量量表各維度評分（總體健康評分、活力評分、身體機能評分、軀體疼痛評分）、陽虛質轉化分數、陽虛證評分等。

1.5 風險偏倚評估 對納入的RCT研究進行偏倚風險評估，根據Cochrane評價手冊5.0[7]評估偏倚風險。評估內容包括：1）隨機分配產生的方式。2）分配方案是否隱藏。3）是否采用盲法。4）報道結果數據是否完整。5）研究是否存在選擇性報告的內容。6）其他偏倚來源。對以上報告的條目進行評估，“不清楚”代表偏倚風險不確定，“否”代表存在高偏倚風險，“是”代表存在低偏倚風險。

1.6 干預措施 對照組采用腎氣丸治療，試驗組采用艾灸治療，艾灸所作用的皮部、經絡、穴位及艾灸方式、療程不限。

1.7 結局指標 主要結局指標為總有效率、健康測量量表（SF-36）各維度評分，次要結局指標為陽虛質轉化分數。

1.8 統計學方法 應用RevMan 5.3軟件對納入研究進行系統評價與Meta分析。以風險比（RR）和95%可信區間（CI）分析分類變量資料，以均數差（MD）和95%CI為效應分析連續變量資料。納入數據的異質性分析采用卡方檢驗，若P＞0.1且I2＜50%，研究間不存在異質性，選用固定效應模型合并效應值；若P≤0.1或I2＞50%，表明研究間存在異質性，選用隨機效應模型合并效應值，并通過逐一排除納入的研究分析可能產生異質性的原因。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到文獻192篇，其中CNKI 74篇、WANFANG DATA 85篇、VIP 6篇、SinoMed 27篇，查重排除93篇，根據納入及排除標準，排除與研究主題不符的文獻82篇，納入11項研究[8-18]，共743例患者。具體流程見開放科學（資源服務）標識碼（OSID）。

2.2 納入研究的基本特征 通過閱讀摘要與全文，本研究納入的11項艾灸干預亞健康陽虛質RCT設計均為單中心研究。11項研究共納入743例患者，研究地點均為中國，納入人群均為成年人。主要結局指標為臨床總有效率，其他次要結局指標為SF-36各維度評分、陽虛質轉化分數。納入RCT研究臨床干預時間最短為1個月，最長為3個月。7項研究[9，11-14，16，18]診斷標準為中醫體質分類標準，4 項研究[10，13，15，17]診斷標準為亞健康中醫臨床指南，1 項研究[8]采用的診斷標準為中醫證候鑒別診斷學。2項研究[13，15]描述了病例脫落情況。見表1。治療組干預措施以艾灸為治療方法，納入11項研究的對照組干預措施均為腎氣丸。各研究干預措施的治療療程上存在差異，最短療程為 1 個月[17-18]，最長為 3 個月[9-10，14-16]。試驗組受試者通過口服腎氣丸干預陽虛質，服用劑量為水蜜丸4～5 g/次，每日3次。1項研究[8]觀察了免疫球蛋白A（IgA）變化，1項研究[11]觀察了血清促腎上腺皮質激素（ACTH）含量，1項研究[12]觀察了血清環磷酸腺苷（cAMP）與環磷酸鳥苷（cGMP）變化，1項研究[16]觀察了溫針灸干預圍絕經期陽虛質人群Kupperman指數變化。

表1 納入研究的基本情況

2.3 納入研究的風險偏倚評價 通過Cochrane手冊中的偏倚風險評價標準對納入的RCT進行偏倚風險評估。隨機分配序列的生成方面，有8項研究[8，10-13，15，17-18]采用了隨機數字表法判斷為低偏倚；3項研究[9，14，16]只提到了隨機字樣，未說明具體的隨機序列生成方法，因此判斷為不清楚。分配隱藏方面，1個研究[11]采用了信封密封進行分配隱藏，判斷為低風險，其余10項研究[8-10，12-18]判斷為不清楚。盲法實施方面，沒有研究報道采用盲法，均判斷為不清楚。其他偏倚方面，所有研究均未提及，沒有充分的信息判斷是否存在其他偏倚，判斷為不清楚。其中8項研究為低度偏倚（A級），3項為中度偏倚（B級）。詳細信息見表2。根據納入研究的偏倚評價繪制偏倚風險圖，見OSID。

表2 納入研究的風險偏倚評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 兩組臨床總有效率比較 7項研究[10-12，14，16-18]報告了臨床總有效率，共納入440例亞健康陽虛質受試者，其中艾灸組220例，腎氣丸組220例，均采用《中藥新藥臨床研究指導原則》中規定的標準。通過對7項RCT進行分析，異質性檢驗P=0.62，I2=0%，表明納入的7項RCT同質性較好，不存在異質性，因此采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，艾灸組干預亞健康陽虛質臨床總有效率高于腎氣丸組，差異具有統計學意義[RR=1.37，95%CI（1.21，1.54），P<0.000 01]。見圖 1。

圖1 艾灸與腎氣丸干預陽虛質總有效率比較

2.4.2 陽虛質轉化分數 3項研究[9，11-12]報告了陽虛質轉化分數，共納入231例亞健康陽虛質受試者，其中艾灸組119例，腎氣丸組112例。異質性檢驗P=0.10，I2=57%，表明3項RCT存在中度異質性，因此選擇隨機效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示，艾灸組陽虛質轉化分數優于腎氣丸組，差異具有統計學意義[SMD=-0.72，95%CI（-1.00，-0.45），P＜0.000 01]。見圖2A。轉換為固定效應模型，對3項研究重新進行統計分析，顯示合并效應量、可信區間、結論沒有差異。通過逐一剔除每項研究后，分別進行新的Meta分析，在剔除“陳菁2016[12]”研究后剩余的2項研究異質性檢驗無統計學差異（P=0.56，I2=0%），提示“陳菁2016[12]”是造成異質性的主要原因。見圖2B。

圖2 亞健康陽虛質轉化分數

2.4.3 SF-36各維度評分

2.4.3.1 總體健康評分 納入3項研究[8，13，15]，206例亞健康陽虛質受試者，其中艾灸組111例，腎氣丸組95例。異質性檢驗I2=91%，P＜0.000 01，提示異質性較高，因此采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，艾灸在提高受試者SF-36總體健康評分方面優勢明顯，艾灸組總體健康評分優于腎氣丸組，差異具有統計學意義[SMD=1.23，95%CI（0.17，2.29），P=0.002]。見圖3A。選擇固定效應模型進行統計分析，結果提示合并效應量、可信區間、結論沒有差異。逐一剔除每項試驗進行新的Meta分析，在剔除“祝曉忠2019[13]”研究后，剩余2項研究進行異質性檢驗結果提示無異質性（P=0.33，I2=0%），表明異質性來源為“祝曉忠2019[13]”。見圖3B。

圖3 總體健康評分

2.4.3.2 活力評分 納入 3項研究[8，13，15]，206例亞健康陽虛質受試者，其中艾灸組111例，腎氣丸組95例。異質性檢驗P=0.85，I2=0%，提示納入的RCT無異質性，因此選擇固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，艾灸組在提高亞健康陽虛質人群SF-36活力評分方面優勢明顯，艾灸組活力評分優于腎氣丸組，差異具有統計學意義[MD=9.37，95%CI（6.87，11.87），P＜0.000 01]。見圖 4。

圖4 活力評分

2.4.3.3 生理機能評分 共納入3項研究[8，13，15]，206例亞健康陽虛質受試者，其中艾灸組111例，腎氣丸組95例。異質性檢驗I2=56%，P=0.10，表明納入的RCT研究異質性中等，因此選用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，艾灸組在提高亞健康陽虛質受試者SF-36生理機能評分方面優勢明顯，艾灸組生理機能評分優于腎氣丸組，差異具有統計學意義[SMD=0.90，95%CI（0.45，1.34），P＜0.000 1]。見圖5A。轉換為固定效應模型重新進行統計分析，結果顯示合并效應量、可信區間及結論無差異。逐一對每項研究進行剔除，分別進行新的Meta分析，在剔除“王進東2015[15]”研究后剩余2項研究的異質性檢驗結果提示無異質性（P=0.47，I2=0%），表明“王進東2015[15]”研究為異質性來源。見圖5B。

圖5 生理機能評分

2.4.3.4 軀體疼痛評分 共納入3項研究[8，13，15]，206例亞健康陽虛質人群，其中艾灸組111例，腎氣丸組95例。異質性檢驗I2=82%，P=0.004，提示納入研究存在高度異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，艾灸在提高受試者SF-36軀體疼痛評分方面優勢明顯，艾灸組軀體疼痛評分優于腎氣丸組，差異具有統計學意義[SMD=0.75，95%CI（0.06，1.44），P＜0.05]。見圖6A。轉換為固定效應模型對納入研究進行統計分析，結果顯示合并效應量、可信區間及結論無差異。逐一剔除每項研究后分別進行新的Meta分析，在剔除“劉驍2018[15]”研究后剩余的2項RCT進行異質性檢驗結果提示無異質性（P=0.25，I2=23%），表明異質性來源為“劉驍 2018[15]”。見圖6B。

圖6 軀體疼痛評分

2.4.4 陽虛證評分比較 共納入 3項研究[8，13，15]，214例亞健康陽虛質受試者，其中艾灸組111例，腎氣丸組103例。異質性檢驗I2=43%，P＜0.000 01，提示異質性中等，因此采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，艾灸在干預亞健康陽虛質人群陽虛證評分方面優勢明顯，艾灸組改善陽虛證優于腎氣丸組，差異具有統計學意義[SMD=0.55，95%CI（0.18，0.92），P=0.004]。見圖7A。運用Revman 5.3軟件將其轉換為固定效應模型，對納入研究重新進行統計分析，結果顯示合并效應量、可信區間及結論無差異。逐一對每項研究進行剔除，分別進行新的Meta分析，在剔除“祝曉忠2019[13]”研究后剩余2項研究的異質性檢驗結果提示無異質性（P=0.53，I2=0%），表明“祝曉忠2019[13]”研究為異質性來源。見圖7B。

圖7 陽虛證評分比較

2.4.5 不良反應 納入的RCT研究均未報告不良反應，因此無法比較艾灸組和腎氣丸組的不良反應發生率。

3 討論

本研究采用Meta分析方法對國內艾灸干預亞健康陽虛質RCT進行定量合并總體有效率、陽虛質轉化分數、陽虛證評分分析，并對SF-36各維度評分進行分別合并分析，即合并總體健康評分、活力評分、生理機能評分。艾灸能有效改善亞健康陽虛質人群的總體健康、精神健康狀況，改善生理機能、社會職能和活力。艾灸可以顯著改善陽虛證評分，明顯改善陽虛質。從結果不難看出，艾灸干預亞健康陽虛質效果優于中藥腎氣丸。本次研究納入的11項RCT，證據質量為中等。高偏倚風險主要集中在隨機化分組方法、盲法、分配隱藏等方面，納入研究文獻未報告分配隱藏，納入試驗均未采用盲法，可能導致此次研究的結果被過高估計。

4 研究的局限性

納入試驗中有大多數未報道失訪率，結果可靠性有待進一步驗證。研究沒有納入英文文獻，僅納入中文文獻，從其基本特征可以看出，本次納入RCT的研究人群為中國人，均為國內開展的臨床研究，現有證據表明其研究結果僅適用于國內。艾灸的取穴和干預療程長短各不相同，這表明在今后推廣艾灸干預亞健康陽虛質受試者時應明確取穴及療程。納入此次研究的樣本量整體較少，均為單中心、小樣本的臨床試驗，造成研究結果質量不高，試驗在實施的過程中未能嚴格采用盲法。研究僅對中文數據庫中的文獻進行檢索，未檢索灰色文獻，可能存在檢索不全的情況。納入研究中診斷和結局指標統一度不高，可能會導致各研究結果間的異質性。納入研究大部分未報道復發率及不良反應，無法對復發率及不良反應進行合并分析。

5 啟示與展望

艾灸干預亞健康陽虛質研究設計整體缺乏嚴謹性，缺乏特異性國際測量指標，本次系統評價僅納入了國際通用測量量表SF-36。目前西方國家在應用艾灸干預亞健康陽虛質方面的研究較少，未來可以開展國際多中心研究，應加強艾灸長期干預類RCT研究，進一步證實艾灸干預亞健康陽虛質的臨床療效。后續研究可以加強受試者的生理、生化、血常規、尿常規等實驗室指標檢查，為艾灸干預亞健康陽虛質臨床應用提供更多高質量證據。本系統評價并未考慮具體艾灸部位、作用時間、經絡穴位等，這些均可能對試驗結果產生影響，這可能是結果存在異質性的重要因素。建議今后在采取艾灸進行亞健康陽虛質干預研究時，對艾灸的治療時間、皮部、經絡、穴位進行規范，深入研究艾灸的干預時間、經絡穴位、補瀉手法等對臨床療效的影響，便于將來對艾灸干預亞健康陽虛質進行更深入的系統評價，使臨床干預亞健康陽虛質有據可循。