神經生長因子聯合多奈哌齊對帕金森病患者認知功能、運動能力及炎癥反應的影響

楊遠芳，滕躍華

(遼陽市中心醫院神經內四科，遼寧 遼陽 111000)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)與環境、遺傳、神經系統老化、免疫異常等因素相關，是老年人群中常見的神經系統退行性疾病，常表現為肌強直、靜止性震顫、運動遲緩等，極大降低了患者的生命質量[1]。PD尚無法治愈，臨床常首選藥物治療以控制病情進展、促進其日?；顒幽芰Φ幕謴?。多奈哌齊是可逆性中樞乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)抑制劑，可通過抑制中樞AChE活性來減慢乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)的分解，提高ACh水平從而改善患者認知功能[2]，但長期使用存在加重患者運動癥狀的不良影響，總體療效有限[3]。神經生長因子(nerve growth factor，NGF)具有促進神經元生長和損傷修復、維持神經系統正常功能等作用，具有從保護神經元方面治療PD的潛能[4]。PD患者的多巴胺能神經元受損可能與小膠質細胞過度激活而釋放的大量炎癥因子有關，改善炎癥狀態有望于提高療效[5]。本研究探究神經生長因子聯合多奈哌齊對PD患者認知功能、運動能力及炎癥狀態的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月至2020年12月遼陽市中心醫院收治的106例PD患者為研究對象，按治療方式不同分為對照組和觀察組，每組各53例。納入標準：(1)確診為原發性PD；(2)Hoehn-Yahr(H-Y)分期為Ⅰ～Ⅲ期；(3)年齡55～85歲；(4)病程>6個月；(5)有基本語言溝通和理解能力；(6)知情同意參與研究，且治療配合度高。排除標準：(1)對本研究藥物過敏或存在藥物配伍禁忌者；(2)有精神疾病、智力障礙、癲癇史者；(3)合并嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤者；(4)因其他原因導致的運動障礙者；(5)正在接受PD相關治療，且病情已有改善者；(6)有長期精神類藥物治療史者。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究通過醫院醫學倫理委員會審批。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

對照組予以鹽酸多奈哌齊片(陜西方舟制藥有限公司)治療，5 mg/次，1次/d，睡前口服。觀察組在對照組的基礎上增加神經生長因子(麗珠集團麗珠制藥廠)治療，30 g/次，用2 mL氯化鈉注射液溶解后肌肉注射，1次/d。兩組其他輔助治療方法無差別，均連續治療3個月。

1.3 觀察指標

(1)認知功能：使用蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)[6]評估認知功能。MoCA包括交替連線測驗、視結構技能、命名、記憶等10個項目，總分0～30分，評分越高提示患者認知功能越好。(2)非運動癥狀：使用非運動癥狀篩查問卷(non motor symptoms questionnaire，NMSQ)[7]評估非運動癥狀。NMSQ共30個條目，每條目按是/否記為1分/0分，總分0～30分，評分越高提示患者非運動癥狀越嚴重。(3)運動能力：分別使用簡易上肢機能檢查(simple test for evaluating hand function，STEF)[8]、Berg平衡量表(Berg blance scale，BBS)[9]、計時起立行走測試(time up and go test，TUGT)[10]評估上肢功能、平衡能力、行走能力。STEF共10個項目，每項按所需時間記1～10分，總分0～100分，評分越好提示患者上肢功能越高；BBS共14個條目，每條目0～4分，總分0～56分，評分越高提示患者平衡能力越好；患者在TUGT時可自選速度，完成3 m折返行走，記錄用時，測量兩次取平均值，用時越少提示患者步行能力越好。(4)炎癥因子：使用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測空腹外周靜脈血中血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、IL-1β水平，試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司。

1.4 療效評價

使用改良Webster癥狀評分量表[11]評估對所有患者治療前后的臨床癥狀，進行癥狀積分。改良Webster癥狀評分包括上肢運動障礙、及強制、姿勢、步態等10個條目，每條目依嚴重程度記0～3分，總分0～30分，積分越高提示患者癥狀越嚴重。參考癥狀積分對療效進行3級評價。顯效：療效指數(effect index，EI)≥60%；有效：EI為30%～59%；無效：EI<30%。EI=(癥狀積分治療前-癥狀積分治療后)/癥狀積分治療前×100%。臨床總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率高于對照組(88.68%vs.73.58%，P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組認知功能及非運動癥狀比較

治療前，兩組MoCA及NMSQ評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組MoCA評分均較治療前上升(P>0.05)，NMSQ評分則較治療前下降(P<0.05)；且與對照組相比，觀察組MoCA評分更高，NMSQ評分更低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組MoCA及NMSQ評分比較

2.3 兩組運動能力比較

治療前，兩組STEF、BBS評分及TUGT結果比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組STEF、BBS評分均較治療前提高(P>0.05)，TUGT用時則較治療前縮短(P<0.05)；且與對照組相比，觀察組STEF、BBS評分均更高，TUGT用時更短(P<0.05)。見表4。

表4 兩組STEF、BBS評分及TUGT結果比較

2.4 兩組炎癥因子表達水平比較

治療前，兩組血清炎癥因子水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清TNF-α、IL-6、IL-1β水平均較治療前降低(P<0.05)；且觀察組血清TNF-α、IL-6、IL-1β水平均低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組血清炎癥因子水平比較

3 討論

PD以中腦黑質多巴胺能神經元壞死、紋狀體中多巴胺水平過低、ACh亢進等為主要病理改變[12]。多奈哌齊可競爭性、選擇性的抑制中樞系統的AChE活性，減少腦內的ACh的分解，有效提高腦頂葉、顳葉、皮質、海馬體等中的ACh濃度，發揮改善神經傳導功能的作用；另外，多哌奈齊還被證實對PD小鼠的CA1區鈣蛋白酶Ⅰ(calpainⅠ)的表達有抑制作用，而CalpainⅠ參與了MPP+誘導的多巴胺能神經元損害，抑制其表達可在增加ACh濃度同時發揮一定的神經元保護作用，從而改善機體學習能力、記憶、認知功能[13-14]。神經生長因子是一種活性生物蛋白，可通過調節膽堿能神經元活性、減少毒性氨基酸釋放、緩解鈣離子超載、抑制細胞凋亡等多種機制促進神經系統的損傷修復，保護并營養神經[15]。本研究表明，神經生長因子聯合多奈哌齊可顯著增強治療PD的臨床療效，改善患者運動和非運動臨床癥狀。

認知功能的恢復以重組中樞神經系統功能、開放潛伏的神經通路、促進神經軸突再生和海馬區記憶的形成等[16]。NGF可以提高神經遞質活性，促進并維持神經元分化、成熟、存活，補充外源性NGF具有提高腦損傷耐受性、加速局部受損神經修復的作用[17]。重建受損神經功能、修復海馬區神經元、建立神經通路可能是神經生長因子改善PD患者的認知功能的原因之一。本研究顯示，觀察組治療后MoCA及NMSQ評分均較對照組改善程度更大，表明神經生長因子聯合多哌奈齊可明顯提高PD患者認知功能，這與NGF對中樞神經系統的修復作用密不可分[18]。

運動能力下降也是PD患者的主訴癥狀之一，與靜止性震顫、運動遲緩、平衡障礙等運動癥狀有關。機體預期性姿勢調節(anticipatory postural adjustments，APAs)、隨意運動的控制等均依賴于中樞神經系統的調控，可涉及大腦皮質、基底節、丘腦、小腦等結構，由各神經組織、神經環路共同參與目標肌群的協調運動[19-20]。本研究發現，觀察組治療后STEF、BBS評分高于對照組，TUGT用時則更短，表明神經生長因子聯合多奈哌齊可明顯增強PD患者的運動能力，可能得益于神經生長因子對神經損傷良好的修復作用[21]。β樣淀粉蛋白(amyloid-β，Aβ)沉積與多巴胺能神經元的形成具有明顯劑量依賴性關系，提示Aβ可能參與了PD的發生發展[22]。Bekris等[23]研究發現，Aβ的神經毒性可促進相關炎癥因子大量釋放，改變微循環，破壞血腦屏障，導致神經元變性壞死，故也可認為PD是一種神經炎性疾病。既往研究[24-25]也證實，炎癥狀態與PD進展密切相關，PD患者血清炎癥因子水平如IL-6、TNF-α等均高于健康人群。NGF則被發現可與興奮性氨基酸的毒性相拮抗，具有緩解局部神經炎癥的作用[26]。蘇鴻年等[27]發現，神經生長因子可能通過抗氧化應激作用來抑制神經炎癥。研究[28]也顯示，NGF對腦組織中Aβ表達的具有抑制作用，可降低炎癥因子IL-1β、TNF-α等的表達，改善炎癥狀態[28]。本研究中，觀察組治療后血清TNF-α、IL-6、IL-1β水平均低于對照組，表明神經生長因子聯合多奈哌齊可有效抑制PD患者的炎癥反應，從而有利于臨床癥狀的改善。

綜上所述，在使用多奈哌齊治療PD的基礎上增加神經生長因子，可有效提高患者認知功能和運動能力，緩解非運動癥狀，臨床療效良好，改善機體炎癥狀態可能是其機制之一。