入院血清Lp-PLA2水平預測短暫性腦缺血發作后早期卒中風險

錢明月 張浩江 葛中林 于善花

連云港市第二人民醫院神經內科，連云港 222000

卒中目前是世界范圍內最主要的致死和致殘性疾病，在我國也上升為第一位的疾病，隨著我國老齡化的加劇這種情況有加重的趨勢，其中缺血性卒中占據70%～80%，短暫性腦缺血發作作為缺血性卒中的重要亞型，大部分因癥狀輕微和預后良好易被忽視，而目前研究認為部分短暫性腦缺血發作（TIA）患者在短期內尤其是7 d內發生缺血性卒中風險為12%，90 d內發生風險最高可達20%左右［1］，因此需要臨床醫生以及患者高度重視TIA。目前研究認為炎性反應在缺血性卒中發生中發生重要作用已被廣泛認可。脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一種新型的動脈硬化的炎癥因子，和動脈粥樣硬化的全過程密切相關，研究表明其和缺血性卒中包括TIA各個方面如卒中復發、嚴重程度以及預后均有密切關系［2-3］。既往研究發現Lp-PLA2、TIA和小卒中后早期血管事件有關［4］，而對于Lp-PLA2和TIA后早期卒中復發風險的關系研究較少。因此我們開展一項隊列研究，旨在探討TIA患者入院后血清Lp-PLA2濃度和其短期內出現早期卒中發生的關系。

資料與方法

1、一般資料

回顧性連續收集2015年8月至2019年11月在連云港市第二人民醫院神經內科住院的TIA患者。根據患者出院3個月后隨訪是否發生卒中分為卒中組28例和非卒中組151例，卒中組均為缺血性卒中，出血性卒中發生為0例。患者及家屬知情同意且簽署知情同意書；本研究經連云港市第二人民醫院醫學倫理委員會批準。

2、納入及排除標準

納入標準：（1）符合《短暫性腦缺血發作的中國專家共識更新版（2011年）》［5］的診斷標準；（2）能夠完善臨床和實驗室檢查以及3個月后隨訪。排除標準：（1）入院后經頭顱磁共振檢查證實為腦梗死、腦出血或者蛛網膜下腔出血患者；（2）入院后證實為癲癇、低血糖以及其他非血管因素所致類TIA患者；（3）臨床檢查資料不全者；（4）入院前2周內有明顯感染、惡性腫瘤、免疫疾病或存在嚴重臟器功能不全者；（5）拒絕簽署知情同意書者；（6）失訪患者。

3、基線資料收集

所有入組患者完善基線資料收集。（1）人口學和基線資料包括性別、年齡、ABCD2評分、高血壓、糖尿病、高脂血癥、卒中病史、缺血性心臟病史、吸煙史和飲酒史；（2）實驗室檢查：空腹血糖、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白和同型半胱氨酸和Lp-PLA2；（3）血管形態評估：數字減影血管造影（DSA）、CT血管造影術（CTA）、磁共振血管成像（MRA）或頸部血管彩超。

4、Lp-PLA2標本采集和檢測

所有患者實驗室檢查為入院日次清晨空腹、禁煙和禁酒8 h以上抽取肘靜脈血，由連云港市第二人民醫院檢驗科完成上述檢查。Lp-PLA2檢測為采血后乙二胺四乙酸抗凝管混勻，靜置30 min，4 000 r/min（離心半徑為7 cm），離心10 min后取上清液貯存待檢，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法（ELISA）測定，檢測敏感度為0.1μg/L，批內變異系數為7%，批間變異系數為10%。

5、血管影像學評估

根據DSA、CTA、MRA或頸部血管彩超評估顱內外血管，狹窄率≥50%定義為存在血管狹窄；頸動脈斑塊性質判定：采用連云港市第二人民醫院彩色多普勒超聲診斷儀入組患者進行雙側頸動脈檢查，由2名副主任及以上級別的超聲影像科醫生共同檢測，判定斑塊為穩定性或非穩定性，判定不一致采用協商解決。

6、卒中發生的判定

所有TIA患者出院3個月后通過面對面或者電話隨訪方式確定卒中發生時間和性質，如性質不能確定根據患者住院資料確定卒中類型。

7、統計學分析

所有數據采用SPSS22.0版本數據包進行處理，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料采用M（IQR）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或者Fisher精確檢驗。多變量logistic回歸分析確定卒中發生的獨立影響因素。采用受試者工作特征曲線（ROC）分析Lp-PLA2濃度預測TIA后早期卒中的價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1、一般資料

研究期間共納入符合入組標準的TIA患者198例，排除入組資料不全9例、非卒中性死亡2例、失訪8例，剩余179例患者納入本次研究，卒中組28例和非卒中組151例，其中男100例，女79例，年齡為46～82（66.2±7.8）歲。

2、基線資料單因素分析

卒中組患者基線收縮壓、血清Lp-PLA2水平、癥狀持續時間≥60 min、ABCD2評分、血管狹窄、不穩定斑塊分布均高于非卒中組，而雙抗血小板使用率低于非卒中組（均P＜0.05）；其他因素分布差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 兩組短暫性腦缺血發作患者人口統計學及臨床資料比較

3、多變量logistic回歸分析

將表1中P＜0.1變量納入logistic回歸分析，基線收縮壓、血清Lp-PLA2水平、癥狀持續時間≥60 min、ABCD2評分、血管狹窄、不穩定斑塊、雙抗血小板治療為自變量，以卒中復發為因變量，建立多變量logistic回歸分析模型，結果顯示，基線收縮壓、LP-PLA2、癥狀持續時間≥60 min、ABCD2評分、血管狹窄、不穩定斑塊為卒中發生的獨立危險因素，雙抗血小板治療為卒中發生的保護性因素。見表2。

表2 179例患者短暫性腦缺血發作后早期卒中風險的多變量logistic回歸分析

4、Lp-PLA2預測卒中發生風險的ROC

ROC分析顯示，Lp-PLA2預測卒中發生風險的曲線下面積為0.752（95%CI：0.657～0.848；Z=5.142，P＜0.001），最佳截斷值為212.6μg/L，靈敏度為85.66%，特異度為52.67%，見圖1。

圖1 血清Lp-PLA2預測179例患者短暫性腦缺血發作后早期卒中風險的ROC

討 論

目前由于缺血性卒中高發病率給家庭和社會帶來沉重的負擔引起廣泛關注，TIA因癥狀輕微以及預后良好容易被患者以及臨床醫生所忽視，事實上TIA是缺血性性卒中發生的危險性最高的因素之一尤其在1周內的發生率最高，目前臨床上廣泛使用ABCD2評分對于TIA患者發生缺血性卒中進行危險分層病采取相應的預防措施能顯著降低TIA后卒中事件的發生風險［6］，但是ABCD2評分的危險因素并不全面，因此我們開展此項研究納入更為廣泛為影響因素探討影響TIA后卒中復發的影響因子。本研究證實基線收縮壓、LP-PLA2、癥狀持續時間≥60 min、ABCD2評分、血管狹窄、不穩定斑塊為卒中發生的獨立危險因素，雙抗血小板治療為卒中發生的保護性因素。

目前研究認為TIA發生的機制主要為血流動力學和微栓塞學說，本研究證實血管狹窄、不穩定斑塊為卒中發生的獨立危險因素，其中血流動力學改變和血管狹窄密切相關，不穩定斑塊的脫落和微栓塞也密切相關，進而證實TIA發生的上述2種機制。而目前關于炎性反應參與動脈硬化的研究得到廣泛認可，高脂血癥和炎性反應是動脈粥樣硬化的病理生理學重要機制，魏嬋娟等［7］研究證實中性粒細胞和淋巴細胞比值與TIA后卒中復發密切相關，當中性粒細胞與淋巴細胞比值為2.84是預測卒中發生的敏感度和特異度分別為80.0%和69.5%，這提示炎癥因子在其中的作用也證實可以作為TIA后卒中復發的預測因素。而Lp-PLA2作為炎癥因子在動脈粥樣硬化中的作用主要是與低密度脂蛋白結合，促進動脈粥樣硬化斑塊形成，同時也可以作為斑塊的水解酶，促進不穩定斑塊形成以及斑塊破裂脫落以及發生栓塞事件［8］。Lin等［4］研究發現血清Lp-PLA2是短暫性腦缺血發作復發和輕型卒中復發的危險因素；Zhou等［9］研究Lp-PLA2濃度和卒中的炎癥程度相關。本研究在上述研究基礎上單獨探討Lp-PLA2濃度在TIA患者90 d內與卒中復發的關系，研究發現Lp-PLA2濃度為212.6μg/L預測卒中發生的曲線下面積為0.752（95%CI：0.657～0.848；Z=5.142，P＜0.001），靈敏度和特異度分別為85.66%和52.67%；與此同時我們研究還發現卒中復發組存在高濃度Lp-PLA2的同時，血管狹窄和不穩定斑塊的發生率也更高，支持血流動力學和微栓塞學說。

本研究還證實目前臨床上對于TIA患者進行危險分層的ABCD2評分對于TIA后卒中的復發有很好的預測價值（OR=3.793，95%CI：1.759～5.183，P＜0.001），仍然是我們臨床中非常實用的工具，已被多項研究證實ABCD2評分對于TIA預后的判斷有實用價值［10-11］，與此同時我們把ABCD2評分進行單獨比較發現癥狀持續時間≥60 min（OR=2.456，95%CI：1.891～4.056，P=0.047）也是TIA后卒中復發的獨立危險因素，這一點值得我們思考，目前研究認為對于高危風險短暫性腦缺血發作患者雙抗治療能有效降低卒中的發生風險［12］，假如患者ABCD2評分較低但是癥狀持續時間≥60 min，期待后續的研究進一步證實癥狀持續時間≥60 min在預測TIA發生卒中中的意義。本研究納入研究人群整體ABCD2評分偏高，也證實了雙抗治療能有效降低TIA患者卒中的復發，與研究結果相符合［12］。

本研究豐富了TIA患者臨床危險分層除ABCD2評分以外還有炎癥因子，該項檢查簡單可行臨床常用，但本研究也有一定的不足之處：（1）本研究為單中心小樣本回顧性研究，存在一定的選擇性偏倚；（2）回歸模型中影響因素納入不全。期待高質量前瞻性研究進一步證實二者之間的關系，總之本研究證實了Lp-PLA2是短暫性腦缺血發作患者出現卒中復發的獨立危險因素，且對卒中發生有一定的預測價值，臨床上值得重視和推廣。