表觀擴散系數鑒別低及中高級別前列腺癌的應用價值

張蘇波 徐永軍 劉靜芳 夏加寶 張海軍

1江蘇大學附屬連云港醫院連云港市第二人民醫院影像科，連云港 222000；2伊犁哈薩克自治州霍爾果斯市人民醫院影像科，霍爾果斯 835221

前列腺癌是中老年男性常見的惡性腫瘤，近年來由于前列腺特異性抗原及多點穿刺活檢的應用，前列腺癌的檢出率不斷增高。Gleason評分是目前最常用的前列腺癌病理分級系統，同時也是前列腺癌初治后最有效的預測因子。Gleason評分分級不同，生存預后和侵襲性的差異明顯。文獻報道，不同級別前列腺癌的生存預后有著明顯差異，5年生存率可由29%～100%不等［1］。張勝捷等［2］研究認為，Gleason評分7～10分與≤6分者在疾病進展速度、病死率方面差異明顯，前者具有更快的進展速度和更高的病死率。2018版歐洲泌尿外科前列腺癌指南建議［3］，Gleason評分≤6分為低危，多進行主動監測和隨訪觀察，預后良好；Gleason評分≥7分為中高危，需要積極進行手術、放化療等，預后較差。故此，術前精準評估Gleason評分，對指導臨床決策有著重要的意義。擴散加權成像（DWI）反映了組織及細胞內微觀水的擴散特點，可以作為評價腫瘤侵襲性的生物標志物，其表觀擴散系數（ADC）值能夠對水分子的擴散程度定量分析，反映腫瘤組織的病理特點及分化程度，并且與Gleason評分存在相關性。由于ADC值會因掃描條件的不同而改變，目前國內外關于ADC值與Gleason評分相關性程度仍未有共識。并且鮮有涉及不同ADC值與前列腺癌Gleason評分相關性對比研究的報道。因此，本文將嘗試對3種常用ADC值鑒別前列腺癌病理分級的價值進行研究，以期獲得最佳的ADC參數。

資料與方法

1、一般資料

收集2017年3月至2021年6月經連云港市第二人民醫院病理證實的58例前列腺癌患者的磁共振成像（MRI）檢查資料。納入標準：（1）患者術前均進行完善的MRI檢查，檢查序列包括磁共振常規序列［T1加權成像（T1WI）、T2WI］、DWI；（2）病理結果在MRI檢查后2周內獲得，并且具備明確的Gleason評分分級；（3）患者在MRI檢查前均未接受任何相關治療。排除標準：（1）患者MRI檢查不完善或者圖像質量不佳無法測量ADC值；（2）腫瘤范圍較大導致前列腺外周帶顯示不清；（3）患者檢查前接受相關治療；（4）臨床病理資料不完善。最終入組患者58例，年齡55～84歲，中位年齡65歲。患者及家屬均知情同意，且簽署知情同意書；本研究經連云港市第二人民醫院醫學倫理委員會批準。

2、檢查設備和方法

均在前列腺穿刺或手術前進行MRI檢查。所有檢查在3.0T MRI機器上進行（德國SIEMENSsyngo MRI E11）。檢查前囑患者盡量清潔腸道內容物，以避免腸腔內容物影響圖像質量，適量飲水充盈膀胱。取仰臥位，選擇腹部線圈。掃描范圍包括前列腺、精囊腺和盆腔結構。均行軸位、矢狀位、冠狀位高分辨T1WI、T2WI、高b值DWI。掃描參數：T2WI脂肪抑制序列［重復時間（TR）4 000 ms，回波時間（TE）110 ms，視野（FOV）250 mm，層厚4 mm，層間距1 mm，矩陣224×380］；DWI序列（b值取0，1 500 s/mm2，TR 6 000 ms，TE 76 ms，FOV 290 mm，層厚4 mm，層間距1 mm，矩陣128×128）。

3、圖像處理和數據分析

由2名10年以上工作經驗的腹部MRI診斷副主任醫師在不知道患者臨床信息和病理結果的情況下分別對病灶進行獨立診斷和定位，間隔1 d完成。參照高分辨T1WI、T2WI圖像，在工作站自動生成的ADC圖像上手動勾畫感興趣區（region of interest，ROI），測量不同ADC值。具體方法如下：（1）在ROI最大層面選擇3個不同位置ROI，并測量ADC值（避開出血、鈣化、出血囊變區），計算其平均值，定義為ADCmean；（2）同步驟（1）測量3個ROI的ADC最小值并計算其平均值，定義為ADCmin；（3）同步驟（1）測量癌灶ADC值和同側或對側正常外周帶ADC值，計算標準化ADC值，即ADCn=ADC癌灶/ADC外周帶，測量3次，取其平均值。以上所選ROI若不夠3個層面，則分別取病灶3個不同部位測量其均值。

4、病理學資料分析

所有患者病理標本經前列腺癌根治術或穿刺獲得，由經驗豐富的病理科醫生進行Gleason評分。依據2005年國際泌尿病理協會（International Society of Urological Pathology，ISUP）制定的Gleason評分標準：6分為低級別，20例；7～10分為中高級別，38例。

5、統計學分析

應用SPSS25.0統計分析軟件，依據病理結果將前列腺癌患者分為低級別組（Gleason評分≤6分）和中高級別組（Gleason評分≥7分）。采用K-S檢驗不同組別的ADC值是否符合正態分布。計量資料符合正態分布，采用（±s）表示；采用獨立樣本t檢驗和秩和檢驗分別對符合正態分布和非正態分布的計量資料進行分析，比較3種不同ADC值在2組間的差異，P＜0.05為差異有統計學意義。采用MedCalc軟件對3種不同ADC值鑒別前列腺癌效能的受試者工作特征曲線（ROC）進行繪制，獲取曲線下面積（AUC），在最佳診斷閾值下，計算相應的診斷靈敏度、特異度；采用Z檢驗比較各AUC之間差異。

結 果

1、低、中高級別前列腺癌組間ADCmin、ADCmean、ADCn值

低級別組3種ADC值均高于中高級別組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 低、中高級別前列腺癌患者的3種ADC值比較（×10-3mm2/s，±s）

表1 低、中高級別前列腺癌患者的3種ADC值比較（×10-3mm2/s，±s）

注：ADCmin為最小表觀擴散系數（ADC）值，ADCmean為平均ADC值，ADCn為標準化ADC值

組別低級別中高級別t值P值例數20 38 ADCmin 0.734±0.063 0.646±0.055 5.331 0.014 ADCmean 0.816±0.091 0.698±0.059 6.655 0.017 ADCn 0.631±0.037 0.570±0.023 7.482 0.041

2、ROC分析

3種ADC值鑒別前列腺癌病理分級的AUC由高到低依次為：ADCn＞ADCmin＞ADCmean；ROC間差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表2、圖1～3。

表2 3種ADC值診斷58例前列腺癌患者病理分級的效能

圖1 3種不同ADC值預測58例前列腺癌患者病理分級的ROC

討 論

前列腺癌發病癥狀隱匿，多數患者發現時已是中晚期或存在轉移，因此對高危人群早期診斷并且明確病理分級，具有重要的意義［4］。Gleason評分系統是目前最常用的評價前列腺癌生物學特征的標準，主要通過根治性切除或穿刺活檢確定。穿刺活檢術屬于有創性檢查，容易引起患者不適并增加穿刺后感染風險。根治性切除更會讓部分微小及惰性低風險前列腺癌過度診斷和治療。因而，術前提供一種無創、有效的Gleason評分評估方法精準評價腫瘤進展及其侵襲性，對指導患者個體化治療具有積極的臨床意義。

1、DWI在前列腺癌診斷及病理分級中的應用

DWI是目前唯一能夠無創性反映活體組織水分子擴散情況的功能性成像技術手段，可以通過測量ADC值對腫瘤組織微觀結構變化進行量化評估，從而反映組織或病變性質。前列腺癌時，由于組織細胞異質性，造成細胞排列緊密，水分子擴散受限，在DWI圖像表現為高信號，其ADC值減低。病理級別越高，ADC值越低。宋震宇等［5］認為，前列腺癌組織的不同分化程度造成了其結構的顯著不同，高級別癌組織相較于低級別癌組織細胞核漿比增大，細胞外間隙減小，水分子自由擴散能力受限，致使ADC值更低。另外，還有國內外研究證實ADC值在前列腺癌診斷和Gleason評分分級中有一定的價值［6-7］。本研究表明，采用的3種不同ADC值與Gleason評分間存在負相關，與上述文獻結論類似。

圖2 男，68歲，體檢發現PSA升高[A為右側外周帶T2WI低信號；B為DWI呈不均勻高信號；C為ADC圖呈低信號（ADC值為1.06×10-3mm2/s，左側正常外周帶ADC值為1.71×10-3mm2/s，計算得ADCn為0.62×10-3mm2/s；＞0.604×10-3mm2/s，預測為低級別前列腺癌）；D為病理結果前列腺癌（HE ×200），Gleason評分：3+3=6分]

圖3 男，75歲，PSA升高1個月余[A為右側外周帶T2WI低信號；B為DWI明顯高信號；C為ADC圖呈低信號（ADC值為0.72×10-3mm2/s，左側正常外周帶ADC值為1.67×10-3mm2/s，計算得ADCn值為0.43×10-3mm2/s；＜0.604×10-3mm2/s，預測為高級別前列腺癌）；D為病理結果前列腺癌（HE ×200），Gleason評分：4+4=8分]

2、3種不同ADC值在前列腺癌病理分級中的應用比較

本研究對比分析發現，ADCmin、ADCmean對鑒別不同級別前列腺癌均表現出了一定的價值，并且ADCmin較ADCmean表現出的效能更高，兩者間差異有統計學意義（P＜0.05）。然而，由于腫瘤細胞的復雜性和異質性特點，僅靠ADCmean可能無法真實、準確反映腫瘤細胞病理分級信息。筆者分析原因：（1）惡性腫瘤侵襲性生長活躍，供血血管的生成不能滿足腫瘤的惡性增殖，癌組織內極易發生囊變、壞死等，會使此區域的ADC值相對升高；（2）組織結構、血流灌注以及細胞膜通透性等均對ADC值產生影響。因此，單純的采用ADCmean反映前列腺癌的病理分級顯得并不全面，其價值尚需更進一步的論證。近年來ADCmin逐漸成為研究腫瘤病理分級的“熱點區”［8-9］。ADCmin反映的是劃定ROI內水分子擴散受限最明顯，增殖最活躍的部分，也只有此部分才是對腫瘤的生物學行為最真實的反映，排除了其他復雜成分的干擾，相對于ADCmean受ROI的放置及大小選擇的影響更小、更穩定，故可作為有效的影像學指標預測腫瘤的惡性程度，反映腫瘤的增殖和侵襲性。已有研究將ADCmin應用于子宮內膜癌、食管癌及腦膜瘤的病理分級，也大都發現ADCmin相對更有優勢，這也從側面對本研究提供了佐證［10-12］。

前列腺的ADC值存在很大的可變性，不僅受MRI設備、場強、b值選擇以及年齡和種族的影響［13］，前列腺炎、前列腺增生等疾病狀態的生理變化也使其產生偏差，前列腺不同病理類型間的ADC值亦存在實質性的重疊。諸如以上因素，讓ADC值的臨床應用受到了限制，無法橫向對比各研究間的差異，ADC值對前列腺癌的應用也尚未形成統一標準。因此，引入一個相對標準化的值來平衡絕對ADC值的變異性顯得尤為重要。近年來，ADCn值的概念被提出，即ADCn=ADC病灶/ADC外周帶，以期可以彌補不足。多數學者選用正常外周帶作為參考組織［14-15］，理論上可以部分消除個體間的差異，本研究也予以采用。國外已有研究報道，ADCn在預測腫瘤特征方面表現出了更加標準化，并可以在不同的研究中心和磁共振設備之間進行更可靠的對比［16-18］。ADCn應用于腫瘤的診斷、分級及療效評估，得到了學者們的肯定與認可［11，19-20］，效能較顯著。

本研究觀察到，中高級別組的ADCn明顯低于低級別組。在取最佳截斷值0.604×10-3mm2/s時，ADCn預測中高級別前列腺癌的AUC值達到了0.919，顯著高于ADCmin、ADCmean。這也與Jyoti等［21］研究結果基本一致。筆者分析認為，本研究選用的ADCn是前列腺癌病灶最大層面與同側或對側正常前列腺外周帶組織ADC值的比值，量化了病變組織與正常組織間擴散程度的差異，降低不同級別前列腺癌ADC值的重疊程度，更真實的反映了前列腺癌組織細胞的擴散受限程度，因此相對于ADCmin、ADCmean會更加準確，表現出的診斷效能亦更高。在本研究結果中，ADCn的靈敏度略低于ADCmin，分析原因可能為：（1）納入的低級別組病例數相對較少，造成了低、中高級別樣本量分布不均；（2）前列腺癌多發生于中老年患者，多合并前列腺增生，正常外周帶受壓變薄，測量時劃定正常外周帶的ROI不易把握，造成了ADCn預測病理結果的靈敏度降低。但是，仍表現出了較高的效能，約登指數明顯增高。

綜上所述，筆者認為選取病灶組織與正常外周帶ADC值比值的測量方法來預測前列腺癌病理分級，更符合疾病本身的組織特性，可操作性強，能夠提高參數間的可比性，對無創性預測前列腺癌的生物學行為、選擇臨床治療方案和預后判斷提供了很好的影像量化依據，值得推廣使用。

3、本研究同樣存在不足之處

（1）低級別前列腺癌的入組樣本量相對較少，或將存在選擇偏倚；后期還有待增加樣本研究，進一步檢驗論證。（2）本研究中一部分Gleason評分結果是通過穿刺活檢證實，存在腫瘤組織病理分級最高未取樣而降低了侵襲性評估的可能。但是，此法在臨床應用最廣泛，可減少部分患者免于根治性切除。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突