他汀類藥物用于糖尿病治療的研究進展

覃易玲

摘要： 糖尿病是臨床常見的慢性疾病之一，隨著人們生活水平的提高，生活習慣的改變，糖尿病發病率逐年上升。他汀類藥物是當前臨床常用的降脂藥物，除了能顯著減少心血管事件以外，還可延緩糖尿病并發癥的發生發展，當前臨床糖尿病治療過程中他汀類藥物的運用也越來越多。本文將對他汀類藥物應用于糖尿病的研究進展綜述。

關鍵詞：他汀類藥物;糖尿病;研究進展

【中圖分類號】R587.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）04--02

糖尿病是由胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的代謝性疾病[1]。血糖控制雖然可以明顯減少糖尿病微血管病變的發生，但對大血管病變的控制效果較局限，而糖尿病大血管病變是糖尿病患者致殘、致死的主要原因[2]。他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，是較全面的調脂藥，此類藥物通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶，阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑，使細胞內膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細胞膜表面低密度脂蛋白（LDL）受體數量和活性增加，使血清膽固醇清除增加[3]。多項研究表明，應用他汀類藥物可以降低無明顯血管并發癥糖尿病患者發生心血管病變的風險[4]。本文將對近幾年他汀類藥物應用于糖尿病的研究進展進行綜述，以期為今后他汀類藥物應用于糖尿病治療提供參考依據。

1 他汀類藥物治療糖尿病并發癥

1.1糖尿病并心血管疾病（CVD）

1.1 .1基于降脂效應的治療作用

糖尿病血脂異常不僅會促使患者動脈粥樣硬化形成，還會導致病情惡化。他汀類藥物能有效降低血脂水平，減輕動脈硬化斑塊內的脂質沉淀，逆轉或延緩斑塊的形成作用，從而降低心血管病變風險[5]。有學者通過分析他汀類藥物在冠心病合并糖尿病患者治療中的應用效果[6]，發現治療后觀察組中出現1例冠心病復發，1例急性心肌梗死，1例死亡，對照組中出現4例冠心病復發，3例急性心肌梗死，3例死亡，心血管不良事件發生率（8.1%）明顯低于對照組（27.9%），說明他汀類藥物應用于冠心病合并糖尿病患者的治療中能夠有效調節患者的血糖血脂水平，降低心血管不良事件發生率。他汀類藥物通過抑制HMG-CoA的合成，加速低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）分解降低膽固醇水平，從而達到降脂效果，不僅能夠降低血清總膽固醇（TC）和LDL-C，而且在一定程度上還能降低甘油三酯（TG），同時升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），作用比較全面。

1.1.2 基于降脂效應外的治療作用

1.1.2.1 抗氧化應激作用

近年來，眾多研究結果表明，活性氧水平異常升高是導致心血管疾病的重要原因之一。高血糖環境下會誘發體內氧化應激亢進、抗氧化能力下降，活性氧生成速率較快，致使活性氧在體內大量蓄積，引發氧化應激反應，導致組織和細胞損傷，引起小動脈纖維病變、動脈硬化[7]。氧化應激反應和內皮損傷不僅是導致糖尿病腎病和心血管事件的共同致病機理，也是阿托伐他汀的治療靶點。氧化應激反應會導致氧自由基數量升高，經與細胞膜上的脂質發生氧化反應后會大量消耗體內超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化物質并產生丙二醛（MDA），有學者研究發現，經瑞托伐他汀治療后，血清SOD水平明顯高于治療前，而MDA水平則顯著低于治療前[8]。內皮素（ET）和NO是調節內皮功能的一對分子，ET-1是縮血管因子，能夠造成內皮損傷，NO是舒血管因子，能夠保護內皮功能。還有學者研究發現，應用他汀類藥物治療后，觀察組患者治療后血清NO含量顯著升高，而ET含量顯著降低[9]。大量研究均證實了阿托伐他汀能減輕糖尿病患者的氧化應激反應和內皮損傷，進而達到保護血管內皮的效果。

1.1.2.2 抗炎癥作用

釋放多種炎癥因子直接損傷血管內皮，引起氧化應激反應，氧化應激、炎癥反應相互影響，加速動脈粥樣硬化的進展。糖尿病患者血管壁存在持續慢性炎癥反應，其炎癥機制不僅加劇了動脈粥樣硬化的可能性，同時也加速動脈粥樣硬化的進展，促使糖尿病患者的心血管疾病發病率遠高于普通人群。他汀類藥物與其他藥物聯合使用可有效改善患者糖脂代謝紊亂問題，有效降低患者體內hs-CRP水平，減輕糖尿病患者的炎癥反應，減輕動脈粥樣硬化程度，達到改善病情，保護機體心血管的效果[10]。

1.1.2.3 改善心功能

由于糖尿病患者凝血水平較高，其游離脂肪酸水平也較高，進而引發血脂代謝問題。同時，糖尿病患者需長期注射胰島素治療，其代謝水平會進一步受到影響，血脂水平日益增高，若得不到及時控制和治療，則有發展為冠狀動脈硬化的可能。他汀類藥物可改善內皮功能，促進血管的舒張，防止動脈血管痙攣，抑制血小板聚集，改善患者心功能，減輕冠心病、心絞痛等癥狀，進而保護糖尿病患者的心血管功能[11]。

1.2糖尿病并視網膜病變

有研究顯示，他汀類藥物可改善糖尿病視網膜病變，在糖尿病患者中，視網膜的缺血和新生血管形成是增生期糖尿病視網膜病變的主要病理生理基礎，眼內新生血管常導致玻璃體出血、視網膜脫離、新生血管性青光眼等[12]。有研究發現，與未使用他汀類藥物患者相比，使用他汀類藥物患者視網膜病變的累積發病率顯著下降[13]。還有學者研究發現，他汀類藥物能夠在促進心肌梗死心肌內皮生長因子（VEGF）蛋白表達的同時抑制糖尿病大鼠視網膜VEGF表達，在促進梗死心肌部位血管新生的同時延緩視網膜病變進展[14]。他汀類藥物能促進血管VEGF表達，VEGF具有強大的促血管新生作用，而內皮祖細胞（EPCs）是VEGF的主要靶細胞，VEGF通過EPCs表達的VEGF受體2（VEGF-2）激活蛋白激酶C發揮促有絲分裂和抗凋亡等作用，研究中他汀類藥物在促進梗死心肌血管新生的同時抑制了視網膜血管新生，說明他汀類藥物有雙重效應。他汀類藥物對視網膜病變有延緩的作用的機制可能是他汀類藥物在糖尿病視網膜病變過程中的作用可能與其抗炎作用有關，研究顯示他汀類能降低血清TNF-α、hs-CRP從而抑制了視網膜血管增殖過程，延緩其病變過程。

1.3糖尿病腎臟疾病

糖尿病腎病是糖尿病的微血管并發癥之一，其臨床特征表現為蛋白尿、腎功能損害、高血壓和水腫，晚期會出現腎功能衰竭[15]。近年來，他汀類藥物在糖尿病腎臟疾病治療方面發揮的作用研究較多。他汀類藥物能夠預防、延遲或逆轉腎小球濾過率的降低，并減少糖尿病患者的蛋白尿，在糖尿病的早期階段應用他汀類藥物有可能對患者的腎功能起到更為積極的保護[16]。有學者通過探討替米沙坦聯合阿托伐他汀治療早期糖尿病腎病的效果，發現聯合組TC、TG、LDL-C、血清胱抑素C（CysC）和尿腎病蛋白（nephrin）水平均低于替米沙坦組，聯合組TG、尿蛋白排泄率（UAER）和尿nephrin水平均低于阿托伐他汀組[17]。說明替米沙坦聯合阿托伐他汀有助于降低早期DKD的血脂和血清CysC水平，能更加有效地降低尿白蛋白排泄率，延緩糖尿病腎病的進展。除此之外，阿托伐他汀還能改善胰島素抵抗情況和血管內皮功能，從而減少細胞外沉淀及炎癥介質的分泌，延緩腎小球硬化[18]。

2他汀類藥物誘發新發糖尿病

近年來的研究結果提示，他汀類藥物有增加新發糖尿病風險，可能會影響其在心血管獲益方面的作用[19]。他汀類藥物增加新發糖尿病風險的機制目前尚不清楚，有研究認為他汀類藥物導致了胰島素抵抗，另有學者認為他汀類藥物通過影響細胞內流對胰島素細胞的調控，抑制了胰島素分泌[20]。2012年美國食品藥品監督管理局要求在他汀類藥物標簽上增加警示信息，表明他汀類藥物可能增加血糖及HbA1c水平。大量研究也證明了他汀類藥物能升高血糖水平或增加新發糖尿病發生風險，因此臨床用藥時需警惕，謹慎選擇合適的他汀類藥物品種與劑量，對于存在易患糖尿病風險、老年、強化他汀治療及長期使用他汀類藥物治療的患者，需嚴密監測血糖和相關生化指標。

3結束語

他汀類藥物是目前應用最廣泛、最有效的降脂藥物，其在糖尿病患者治療及并發癥預防效果也得到了臨床的肯定。近年來，他汀藥物引起新發糖尿病的風險備受關注，而臨床研究也證實其心血管疾病治療效果明顯比糖尿病風險率升高重要，不建議因為新發糖尿病風險的增加而變更當前的他汀類藥物治療方案。而今后還需對他汀類藥物應用于糖尿病的治療進行深入研究，降低新發糖尿病的風險，改善患者的生活質量。

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