中醫藥治療早泄隨機對照臨床試驗報告的質量評價及思考

于文曉 郭 軍 晏 斌 杜冠潮 王 浩 任 凱

1.中國中醫科學院西苑醫院男科（北京100091）；2.中國中醫科學院西苑醫院博士后流動站（北京100091）

早泄（Premature ejaculation，PE）是常見的男性性功能障礙疾病，嚴重影響患者及伴侶的生活質量，發病率約為20%～30%[1]，主要表現為陰道內射精潛伏期短，總是或幾乎不能控制射精，甚至造成焦慮、苦惱、沮喪等消極的身心影響[2]。現代醫學認為PE 病因復雜，主要的治療包括磷酸二酯酶5 抑制劑、 抗抑郁藥物、 局部麻醉、心理/ 行為干預等[3]，雖有一定療效，但仍未取得滿意的效果。 中醫藥治療PE 經歷代醫家不斷積累和完善，具有一定優勢，相關報道也越來越多[4]。 但目前尚無針對中醫藥治療早泄RCT 報告質量的評價研究，中醫藥治療早泄的臨床試驗中所存在的問題尚不清楚。

隨機對照試驗 （randomized controlled trials，RCT）是循證醫學質量較高及推薦強度最高的證據， 被認為是評價醫學干預措施的“金標準”[5]。RCT 研究和報告的質量直接影響對中醫藥干預PE 療效的判斷，因此本研究采用國際公認的試驗報告統一標準聲明（Consolidated Standards of Reporting of Trials，CONSORT） 的拓展版- 中藥復方[6]和改良Jadad 評分量表[7]評價中醫藥治療PE 的RCT 文獻報告質量， 并結合中醫藥治療的臨床特點及PE 的疾病特點提出相應的建議，旨在為未來高質量的研究方案設計和實施提供參考。

資料與方法

一、文獻檢索方式

在中國知網 （CNKI）、 維普網 （VIP）、 萬方數據（WF）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）中跨庫檢索，檢索從建庫以來至2021 年9 月公開發表在國內各醫學期刊上的相關文獻。 檢索詞包括“早泄”、“中醫”、“中醫藥”、“中西醫”、“隨機”，采用主題詞與自由詞相結合的檢索方式。

二、文獻納入標準

1.研究類型：RCT；2.研究對象：參考《早泄診斷與治療》[8]、《早泄中西醫結合診療指南(試行版)》[9]，臨床診斷為PE 的患者；3.干預措施：中醫藥治療，包括固定組成的中藥復方、個體化中藥復方、中成藥，可單用或聯合西醫治療；4.語言限定為中文。

三、文獻排除標準

1.非臨床隨機對照試驗、動物實驗、回顧性研究、個案報道、理論探討、經驗總結、綜述、科普類文獻等；2.以外治法為主要干預措施；3.重復收錄或重復發表；4.結局指標不明確。

四、文獻質量評價

兩位研究者預先對評價標準進行溝通， 再獨立進行文獻的質量評價，并互相核對評價結果，如遇分歧則協商解決或請第三方進行判定。

五、文獻的篩選和資料提取

計算機檢索到相關文獻后， 導入到NoteExpress 3.5文獻管理器，通過Excel 2020 建立數據庫，從文獻中提取數據進行篩選和統計。 剔除各數據庫重復文獻后進行一次篩選：通過文獻的標題、摘要初步篩選，排除不合格文獻。 二次篩選：下載并閱讀全文，根據文獻的納入與排除標準，逐一閱讀后進行全文篩選，最終確定納入的文獻。

結 果

一、文獻檢索

初始檢索出中文文獻共654 篇，其中學術期刊454篇，學位論文142 篇，會議論文56 篇。 排除重復文獻236 篇，一次篩選后共獲得115 篇，二次篩選后獲得76篇。 具體流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

二、CONSORT-中藥復方

CONSORT 聲明是RCT 報告質量評價的重要工具[6]，中藥復方2017 版在此基礎上加入了中醫證候和針對中藥復方特點的新條目1 項，拓展條目7 項，對中藥復方的危害說明也進行了完善，針對性更強，本研究參考此版本進行評價。 統計各主題所占的篇數及百分比（篇數/76×100%），見表1。

表1 基于CONSORT-中藥復方評價納入的76 篇文獻質量

論文章節/主題 條目號 CONSORT 中藥復方的檢查條目 文獻篇數（篇）所占百分比（%）干預措施 5詳細描述各組干預措施的細節以使其他研究者能重復試驗， 包括各干預措施實際上是如何及何時實施的；以不同類型的中藥復方為標準，分為5a 固定組成的中藥復方；5b 個體化中藥復方；5c 中成藥；5d 對照組0 0%結局指標 6a 完整而確切地說明預先設定的主要和次要結局指標，包括它們是在何時、如何測評；詳細報告與中醫證候相關的結局指標 35 46.05%6b 試驗開始后對結局指標是否有任何更改，并說明原因 0 0%樣本量 7a 如何確定樣本量 3 3.95%7b 必要時，解釋中期分析和試驗中止原則 0 0%隨機方法序列的產生 8a 產生隨機分配序列的方法 32 42.11%8b 隨機方法的類型，任何限定的細節 9 11.84%分配隱藏機制 9 用于執行隨機分配序列的機制，描述干預措施分配之前為隱藏序列號所采取的步驟 8 10.53%實施 10 誰產生隨機分配序列，誰招募受試者， 誰給受試者分配干預措施 0 0%盲法 11a 如果實施了盲法，分配干預措施之后對誰沒盲，以及盲法是如何實施的 1 1.32%11b 如有必要，描述干預措施的相似之處 0 0%統計學方法 12a 用于比較各組主要和次要結局指標的統計學方法 71 93.42%12b 附加分析的方法，諸如亞組分析和校正分析 2 2.63%結果受試者流程 13a (極力推薦使用流程圖)隨機分配到各組的受試者例數，接受已分配治療的例數，以及納入主要結局分析的例數 74 97.37%13b 隨機分組后，各組脫落和被剔除的例數，并說明原因 14 18.42%招募受試者 14a 招募期和隨訪時間的長短，并說明具體日期 72 94.74%14b 為什么試驗中斷或停止 0 0%基線資料 15 用一張表格列出每一組的基線數據，包括人口學數據和臨床特征 5 6.58%納入分析的例數 16 各組納入每一種分析的受試者數目，以及是否按最初的分組分析 75 98.68%結局和估計值 17a 各組每一項主要和次要結局指標的結果，效應估計值及其精確性 11 14.47%17b 對于二分類結局，建議同時提供相對效應值和絕對效應值 0 0%輔助分析 18 所做的其他分析的結果，包括亞組分析和校正分析，指出哪些是預先設定的分析，哪些是新嘗試的分析 0 0%危害 19 各組出現的所有嚴重危害或意外效應 38 50%討論局限性 20 試驗的局限性，報告潛在偏倚和不精確的原因，以及出現多種分析結果的原因(如果有這種情況的話) 32 42.11%可推廣性 21 試驗結果被推廣的可能性(外部可靠性、實用性)；討論中藥復方于不同中醫證候和疾病的作用 61 80.26%解釋 22 與結果相對應的解釋，權衡試驗結果的利弊，并且考慮其他相關證據；以傳統中醫學理論作解釋 76 100%其他信息試驗注冊 23 臨床試驗注冊號和注冊機構名稱 0 0%試驗方案 24 如果有的話，在哪里可以獲取完整的試驗方案 0 0%資助 25 資助和其他支持(如提供藥品)的來源， 提供資助者所起的作用 0 0%

三、改良Jadad 量表

Jadad 量表是RCT 的方法學治療評價工具之一，主要從隨機方案、盲法、退出與失訪3 個方面進行評價[7]。改良版增加了對納入研究是否進行分配隱藏的評價，彌補了之前的不足。 本研究基于改良Jadad 量表對PE的76 篇RCT 文獻進行評價，具體結果見表2。

表2 基于改良Jadad 量表評價納入的76 篇文獻質量

討 論

本研究根據CONSORT-中藥復方和改良Jadad 量表對國內中醫藥治療PE 的RCT 文獻質量進行評價，顯示目前該領域RCT 的報告質量存在明顯不足，現將主要問題詳述如下：

一、基于CONSORT-中藥復方的文獻質量評價分析

（一）文題、摘要和關鍵詞

68.42%的文獻有結構性摘要并說明了復方名稱、劑型及適合的中醫證型， 但僅3 篇通過文題可以識別出是否為RCT；所有文獻均未同時將“中藥復方”和“隨機對照試驗”列為關鍵詞，作者更習慣于以中藥復方的具體名稱作為關鍵詞。 中英文間翻譯的差異、自命名的多樣化，無形中增加了檢索的難度，如早泄1 號、早泄2號等此類自命名讓讀者無法判定其是否為中藥復方。因此后續研究者除干預措施之外，建議同時將“中藥復方”和“隨機對照試驗”列為關鍵詞，以便于讀者更準確檢索。

（二）干預措施、結局指標

76 篇文獻對干預措施均有提及， 但中藥復方版要求詳細描述干預措施，尚無文獻符合此要求：無文獻對中藥復方中的中藥產地進行描述， 也未用2 種以上的文字表示，對藥物的認證方法以及樣本保留均無記載；無文獻對中成藥的生產日期及有效期進行記載， 輔料的比例也無記載。 僅35 篇（46.05%）記載了與中醫證候相關的結局指標， 而這是判斷中醫藥治療效果的重要指標之一。 不精準的干預措施和結局指標可直接影響到試驗的可重復性[10]，建議研究者按照中藥復方版的要求，規范干預措施，同時應添加與中醫證候相關的結局指標。

（三）樣本量

僅3 篇文獻（3.95%）估算了樣本量，但未詳盡說明估算步驟。 準確的樣本量估算既能有效避免樣本量過大造成的不必要浪費， 又能有效避免樣本量過小出現的假陰性結果， 在保證研究結論可靠的前提下提升研究效率[11]。因此國內PE 的RCT 今后應注重樣本量的準確估算，以便讀者檢驗其運用合理性，提高可重復性。

（四）隨機化、分配隱藏

76 篇文獻均提及“隨機”，但僅32 篇（42.11%）描述了產生隨機分配的方法， 其中8 篇采用計算機軟件生成隨機序列的簡單隨機方法，23 篇使用隨機數字表，1篇使用區組隨機。 僅9 篇（11.84%）對隨機方法的類型、限定的細節進行了描述，8 篇（10.53%）對分配隱藏進行了描述， 但并未詳細描述具體實施過程。 僅1 篇（1.32%）提及盲法。

隨機可以平衡尚未被發現的影響結果的非處理因素，分配隱藏可以防止出現選擇性偏倚，從而保障隨機的成功實現[12]，未隱藏或不準確的分配隱藏會將治療效果夸大30%-40%[13]。大部分PE 研究者對隨機化不夠重視，尤其是隨機分配隱藏，導致這個結果的原因可能與PE 研究者未充分理解隨機原則有關。 盲法也是控制RCT 偏倚的重要措施， 能夠有效地降低因人為造成的組間差異，提升結果的真實性[14]。 但僅1 篇文獻提及盲法， 主觀因素多因研究者缺乏對安慰劑的重視以及倫理問題，客觀因素多因制作過程較困難，尤其是湯劑，對輔料、色素和香精等的配制要求較高，需在保證安全的前提下達到擬形、擬色、擬味和擬氣[15-16]。 相比湯劑，中成藥如膠囊劑、 片劑和丸劑等可以通過膠囊殼和包衣對其模擬甚至掩蓋[17]，但也僅1 篇中成藥的試驗提及盲法，從側面也體現出PE 研究者對盲法的重視程度不高。 后續研究者應提升對隨機化、分配隱藏、盲法的重視程度，同時繼續探索中藥安慰劑的制作，以便得出更為真實的療效數據。

（五）受試者及受試流程

97.37%的文獻提及受試者流程、招募及基線情況，但均未采用流程圖，僅6.58%的文獻用一張表格列出了基線數據，僅18.42%的文獻記錄了脫落和被剔除情況。了解受試者未接受預計干預的比例和退出的比例對解釋研究結果十分重要， 流程圖是表達此類信息最好的途徑， 可以直觀地記錄相關信息， 使試驗信息更加完整，降低讀者尋找的難度[10]，后續研究者應予以重視。

（六）不良事件

50%的文獻提及不良事件， 但無文獻對其是否嚴重、如何轉歸進行詳細的記錄，這導致讀者對干預措施的安全性無法客觀評價。 對不良事件的記錄也可指導后續RCT 的設計，促使其建立有效的監測機制[10]。因此研究者應提高重視程度，即便無不良事件也要記載，同時應單獨記錄嚴重不良事件， 并在討論中盡量闡明其與干預措施的關系。

（七）統計學方法和結果評估

僅5 篇文獻（6.58%）未描述統計學方法，考慮報道時間均為10 年前， 可見目前國內PE 的研究者均較重視統計方法。 所有文獻對結局指標均進行了描述，但僅11 篇（14.47%）對其效應大小及其精度進行了記錄，這可能與版面限制等客觀因素有關， 或者與研究者對于統計方法的理解不夠深入有關。 后續研究者應正確地使用及描述統計學方法，提升試驗結論的可信度。

（八）結果討論

80.26%的文獻描述了結果的可推廣性， 但僅42.11%分析了局限性， 其余文獻僅給出與試驗結果一致性的解釋，這可能導致發表偏倚，夸大了干預措施的效果。 后續研究者應更加詳盡的分析試驗的局限性及存在的缺陷，從而優化中醫藥治療PE 的RCT 設計方案。

（九）臨床注冊、方案公布、資助情況說明

無文獻提及注冊情況， 也無文獻提及試驗方案的獲取方式和資助情況， 這不利于讀者對中醫藥治療PE的效果進行判斷，從側面也體現出國內PE 研究者不重視臨床注冊，這不僅是醫學研究倫理、高級別雜志的需要，也是臨床試驗科學性、真實性和可轉化性的重要保證[17]。 除此之外，研究者在招募到第一個受試者前就應在試驗實施地進行預注冊，并以雙語（中、英文）公開。

二、基于改良Jadad 量表評分的文獻質量評價分析

76 篇文獻中，改良Jadad 評分0～3 分的低質量文獻有68 篇，4～7 分的高質量文獻有8 篇（10.53%），無5分以上的文獻。 僅1 篇文獻提及盲法，但也未描述具體的實施方法， 這讓讀者無法判斷這些試驗能否正確執行，缺乏可重復性。 普遍較低的Jadad 得分可能降低中醫藥治療PE 的RCT 真實性。

小 結

綜上所述， 目前中醫藥治療PE 的RCT 質量普遍偏低，傳統文獻認為干預措施“療效顯著”，而現有的臨床研究難以提供高質量證據， 這與既往其他的中醫藥干預性研究結果基本一致[18]。其不足主要體現在文題未表明RCT、 關鍵詞不準確、 干預措施和結局指標不明確、不重視隨機化和分配隱藏、缺乏樣本量估算、未使用表格表示基線數據、未詳細記錄脫落情況、缺乏對不良事件和試驗局限性的分析、缺少臨床注冊等，進而可能使讀者對早泄RCT 設計的合理性及結果的準確性產生質疑， 增加中醫藥治療PE 的臨床應用推廣難度。因此中醫藥治療PE 的療效尚需高質量臨床研究進一步證實，基于本研究結果提供以下幾點參考建議：①充分考慮PE 的疾病特點和患者對中醫藥治療的耐受性，合理設計研究方案、重視隨機化和分配隱藏，充分考慮失訪、脫落情況后合理估算樣本量，對于試驗中脫落例數及原因需詳細記錄； ②在保證安全的前提下制作中藥復方安慰劑，使用盲法，提升療效評價的客觀性；③細化干預措施和結局指標，提高試驗可重復性，同時重視觀察與中醫證候相關的結局指標； ④以CONSORT-中藥復方和改良Jadad 量表來規范中醫藥RCT 的設計和執行，提高臨床證據的可靠性。