羊藿三七方治療2 型糖尿病合并勃起功能障礙（腎虛血瘀證）臨床觀察*

張繼偉 杜冠潮 任 凱 陳亞洲 余國今

中國中醫科學院西苑醫院男科（北京 100091）

勃起功能障礙（Erectile dysfunction,ED）發病率較高， 一項針對4800 萬男性的真實世界研究顯示糖尿病（diabetes mellitus,DM）為ED 常見的危險因素之一[1]。 DM 患者中ED 的發生率為71%，是非糖尿病患者中ED 發生率的3 倍[2]。 我國2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus,T2DM） 并發ED 者高達84.3%， 其中41.7%為中重度ED[3]。 目前口服5 型磷酸二酯酶抑制劑（Phosphodiesterase Type 5 Inhibitor，PDE5i）類 藥 物為治療本病的主要方法， 但仍有近30%患者療效不佳[4]。因此，臨床中眾多醫家十分重視應用中醫藥治療T2DM ED，提出了從肝、腎、心、脾論治等思想，隨著現代社會人們生活方式的改變，ED 的發生、 發展、轉化等環節亦出現了新的特征。 基于此，郭軍教授結合近30 余年的臨床經驗， 提煉出與男科發病關系密切的“腎”作為臟腑辨證的核心，認為“精室失用”是男科疾病發病的最終環節，提出“腦- 心- 腎- 精室”軸理論[5,6]， 并將與其理論相契合的羊藿三七方應用于T2MD ED 的治療[7]，臨床上取得了一定療效，現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

本研究共納入患者66 例，于2020 年3 月-2021 年3 月就診于中國中醫科學院西苑醫院男科。以上患者均符合T2DM ED 的納排標準，且滿足腎虛血瘀證的中醫辨證標準。 兩組患者的年齡、T2DM 病程、ED 病程及IIEF-5 評分基線比較無統計學差異(P＞0.05)，具有可比性。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

IIEF-5評分試驗組 32 44.20±14.20 14.25±7.93 24.00±9.84 14.60±4.39對照組 31 42.25±13.02 13.25±6.75 27.00±15.12 14.20±4.76組別 例數 年齡（歲） T2DM 病程（月）T2DMED病程（月）

二、研究方法

本研究為小樣本探索性、非劣效研究，采用隨機、對照的方法進行分組設計。 采用SAS9.4 軟件按1:1 比例生成隨機數字表，將66 例患者隨機分為試驗組與對照組，其中每組人數各33 例。 實施過程中根據對應的數字進入相應的組別。

三、西醫診斷標準

本研究相關診斷標準如下：符合《美國糖尿病學會（ADA）診療指南》2 型糖尿病的西醫診斷標準[8]，同時符合《歐洲泌尿外科學會 （EAU） 勃起功能障礙指南（2020 年版）》的勃起功能障礙診斷標準[9]。

四、腎虛血瘀證中醫辨證標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]關于腎虛血瘀證辨證標準， 結合3 名高級職稱專家指導意見制定相關標準。 主癥：①勃起不堅；②腰膝酸痛；次癥：①性欲減退；②畏寒肢冷；③夜尿頻多；④倦怠乏力；⑤健忘；⑥頭暈；舌脈：舌質暗紅，苔薄白，脈細澀。 主癥①、②必具，次癥至少具備2 項，結合舌脈，即可辨證為腎虛血瘀證。 評分標準分為正常、輕度、中度、重度，主癥分別對應分值為0、2、4、6 分； 次癥分別對應分值為0、1、2、3 分。

四、納入標準

本研究相關納入標準如下： ①符合糖尿病和勃起功能障礙的西醫診斷標準者， 且T2DM 發生于ED 之前； ②近3 個月血糖控制較理想： 糖化血紅蛋白（HbA1c）＜7%，空腹血糖（FPG）＜7.0mmol/L，餐后2 小時血糖（2hPG）＜10.0mmol/L[11]；③年齡范圍：年齡22≤年齡≤60 歲；④根據腎虛血瘀證辨證標準，中醫辨證診斷為腎虛血瘀證的患者；⑤國際勃起功能問卷-5（International index of erectilefunction，IIEF-5） 分 值：8≤分值≤21 分屬于輕、中度ED 者；⑥自愿參加并簽署知情同意書。

五、排除標準

本研究相關排除標準如下：①有明顯陰莖畸形者；②存在明顯精神心理異常者； ③伴隨其它內分泌性基礎疾病如高泌乳素血癥等； ④嚴重心血管疾病及中樞神經系統疾病等；⑤存在嚴重肝、腎功能異常及嚴重血液系統疾病；⑥安裝陰莖假體者；⑦服用PDE5i 類藥物無效者；⑧近3 月參加其他試驗課題者；⑨合并心臟病服用硝酸酯類藥物者。

六、中止/退出標準

①受試者自行終止，如撤回知情同意書；②試驗中，受試者發生了某些合并癥、并發癥不適宜繼續接受試驗；③試驗中，受試者依從性差，或使用試驗方案規定的禁用藥品；④觀察中自然脫離、失訪者，包括治療有效，但不能完成整個療程，致臨床資料不全等影響療效和安全性判斷者； ⑤因出現藥物過敏等不良反應而脫落患者，根據患者實際情況，給予相應的干預措施。

七、治療方法

（一）基礎治療

符合入組的患者在治療全過程需每3 天測一次空腹血糖， 所有T2DM 患者接受健康教育、 積極體育鍛煉、病情變化監測，并由內分泌科結合患者自身情況制定專門的飲食建議和降糖方案。 同時囑患者戒煙、戒酒，性生活期間禁用其它ED 治療的相關措施。

（二）試驗組

試驗藥物：給予羊藿三七方顆粒治療。 本方釆用單味中藥配方顆粒， 藥物組成包括： 淫羊藿10g， 三七1.5g，肉蓯蓉10g，葛根10g，丹參10g，石斛10g，川芎6g，炙甘草6g。由中國中醫科學院西苑醫院中藥顆粒藥房統一選購，生產廠家：康仁堂藥業。 服用方法，每日2次，早晚飯后30min 口服一次，一次1 袋，采用100mL開水沖化，放置30℃-40℃飯后服用。

（三）對照組

對照藥物：參考《歐洲泌尿外科協會(EAU) 勃起功能障礙指南(2020 版)》[9]對照藥物選擇他達拉非片。 國藥準字：H20170022；規格5mg/片；生產廠家：美國禮來公司。 用法：每次服用5mg，臨睡前口服1 片。

（四）療程

試驗組和對照組治療療程為4 周。 治療完成后進行一次隨訪，隨訪中記錄相應指標。

八、療效觀察指標

（一）主要療效指標

觀察治療前后IIEF-5 評分變化， 對符合完成治療周期的患者治療前后進行對比分析[12]。

（二）次要療效指標

包括中醫證候評分、 勃起質量問卷評分（Erectile quality questionnaire score,QEQ）、 勃起硬度評分（Erection hardness grading scale,EHS）。

九、安全性指標

血常規、 尿常規、 肝功能 （ALT、AST）、 腎功能（BUN、Cr）、 心電圖入組前和用藥觀察完畢后各檢查1次。

十、統計學處理

本研究中全部數據均采用SPSS23.0 統計軟件進行分析，計量數據采用±s 表示。并做正態性檢驗，若符合正態分布，兩組間比較采用t 檢驗、配對t 檢驗，若不符合正態分布，則采用秩和檢驗、配對秩和檢驗。 計數數據采用卡方檢驗、Fisher′s 精確概率法，P＜0.05 為有統計學差異。

結 果

一、病例脫落情況

本研究入組患者66 例， 脫落3 例， 總脫落率為4.55%。 其中試驗組脫落1 例，因治療過程中失訪；對照組脫落2 例， 其中1 例因療效不佳而失訪脫落，1 例因治療過程中不遵醫囑服用其他PDE5i 藥物而剔除。

二、 兩組治療前后IIEF-5 評分、QEQ 評分及EHS分級比較

組內比較， 兩組的IIEF-5 評分、QEQ 評分及EHS分級與治療前比較，均有統計學差異（P＜0.05）；組間比較，試驗組與對照組比較治療后IIEF-5 評分、QEQ 評分及EHS 分級有統計學差異（P＜0.05），其中對照組在改善IIEF-5 評分、QEQ 評分及EHS 分級方面明顯優于試驗組（P＜0.05），見表2。

表2 IIEF-5 評分、QEQ 評分及EHS 分級變化比較（±s）

表2 IIEF-5 評分、QEQ 評分及EHS 分級變化比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；兩組治療后比較，#P＜0.05

組別 試驗組 對照組治療前 治療后 治療前 治療后例數 32 32 0±4.39 18.00± 31 31 IIEF-5 評分 14.62.35* 14.20±4.76 20.20±1.12*#QEQ 評分 46.59±3.36 61.32±5.16* 46.73±3.61 79.83±5.13*#I 級 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）Ⅱ級 24（75.0） 14（43.8）* 25（75.0） 2（6.5）*#Ⅲ級 8（25.0） 9（28.1）* 6（25.0） 13（41.9）*#Ⅳ級 0（0.0） 9（28.1）* 0（0.0） 16（51.6）*#

三、兩組治療前后中醫證候評分比較

與治療前比較， 試驗組在降低中醫證候評分方面有統計學差異（P＜0.05），對照組在改善中醫證候評分方面未見統計學差異（P＞0.05）；兩組之間比較，試驗組在改善中醫證候評分方面明顯優于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 中醫證候評分及中醫癥狀變化比較（±s）

表3 中醫證候評分及中醫癥狀變化比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；兩組治療后比較，#P＜0.05

試驗組 對照組治療前 治療后 治療前 治療后例數 32 32 31 31中醫證候評分 21.80±3.35 14.60±4.50*# 22.20±3.35 20.93±1.64勃起不堅 5.28±0.95 3.13±0.54* 5.36±0.83 1.67±0.94*#腰膝酸痛 5.23±1.00 1.86±0.65*# 4.77±1.00 4.52±1.00性欲減退 2.44±0.64 1.14±0.62*# 2.37±0.65 2.35±0.64畏寒肢冷 2.53±0.53 1.57±0.61*# 2.48±0.63 2.47±0.50夜尿頻多 2.54±0.52 1.36±0.46*# 2.48±0.63 2.45±0.52倦怠乏力 2.67±0.51 1.43±0.55*# 2.63±0.60 2.23±0.61*健忘 2.25±0.72 1.37±0.56*# 2.23±0.71 2.04±0.72頭暈 2.56±0.62 0.92±0.72*# 2.41±0.75 1.96±0.70*組別

四、安全性比較

本研究共發生3 例輕度不良事件， 其中試驗組發生1 例牙齦疼痛，對照組2 例（1 例背部肌肉酸痛；1 例顏面潮紅）， 不適癥狀在給予指導服用方法后自行緩解。 兩組血常規、 尿常規、 肝（ALT、AST） 和腎功能（BUN、Cr）、心電圖均未見明顯異常。

討 論

DM 被認為是勃起功能障礙發生發展的主要危險因素之一。DM 和ED 發展之間的關聯已在動物模型和人類中得到證實[13,14]。 針對T2DM ED 的臨床研究文獻較多，但臨床整體療效方面仍不佳，用藥方面存在一定局限性。 中醫藥治療本病具有一定優勢，在傳統中醫治療思路外，眾多醫家也在臨床過程中有所創新。 由單純的“溫腎助陽”到“從肝論治”、“從心論治”、“從脾胃陽明論治”等，這些治法的創新既表明了臨床中對T2DM ED 的認識不斷深入，也從一定程度上反映了致病因素的變化[15]。郭軍教授認為單純的腎虛患者已較為少見，多夾瘀血、濕熱，而又以瘀血較為多見[16]。 蓋腎陽衰憊，寒從中生，溫煦不及，血運乏力，瘀血乃成。 陰莖失于腎之溫煦充養，以致血脈失充，勃起無力[17]。 根據“腦- 心- 腎- 精室” 軸的用藥特色擬定治療腎虛血瘀證勃起功能障礙的羊藿三七方，以“整體與局部同治”為特色進行心身同治、腦心同調，取得了較好臨床效果[5]。

羊藿三七方具有補腎助陽、活血化瘀的功效[7]，臨床應用多年可較好的改善腎陽虛兼血瘀證T2DM ED患者的勃起功能。 本方是基于“腦-心-腎-精室”軸理論指導下形成，其中“淫羊藿-肉蓯蓉-炙甘草”組合補腎益陽， 辛甘相合寓辛甘化陽之義；“川芎- 丹參- 三七”組合善活血而疏通周身，再合石斛以陰中求陽，同時體現活血補血，攻補兼施的治法；葛根甘涼制約淫羊藿、川芎之辛溫，同時鼓動脾胃清陽之氣升發，且能有一定降糖和改善陰莖血管平滑肌功能作用[18]。全方平而不溫，補而不滯，具有“整體與局部同治”的辨治特點。而從現代藥理學方面，關于補腎活血法治療T2DM ED的作用機制也有相關實驗研究[19],補腎活血法治療本病可能的機制有：調整分子生物學異常、改善神經和血管病變等。 動物實驗研究亦證實，通過對糖尿病ED 大鼠應用川芎、 淫羊藿等中藥后， 發現其陰莖血管灌注狀況、凝血狀態等方面在一定程度上得到改善[20]。同時，也有相關研究表明補腎活血中藥可降低血清同型半胱氨酸(Hcy)在體內的水平、影響內皮素-1(ET-1)水平，提升一氧化氮(NO)水平，可能通過減少氧化應激改善勃起功能[21]。

本臨床研究結果顯示， 羊藿三七方在改善IIEF-5評分、QEQ 評分及EHS 分級方面較好， 說明羊藿三七方在治療腎虛血瘀型T2DM ED 具有一定療效。雖然在改善IIEF-5 評分、QEQ 評分及EHS 分級方面療效低于對照組， 但羊藿三七方在降低中醫證候評分方面較對照組優勢明顯， 充分體現了中醫藥辨證論治在改善T2DM ED 患者全身癥狀的優勢。雖然PDE5i 是目前治療ED 常用且有效的口服藥物， 可有效改善勃起硬度，但對于改善患者的腰膝酸痛、性欲減退、畏寒肢冷、夜尿頻多等癥狀多存在局限性。 羊藿三七方以“腦-心-腎- 精室”軸為理論依據，作為“整體與局部同調”、“腦心同治”的經驗方，既體現了中醫整體觀與形神一體的診治思維， 也發揮了整體調節的治療優勢為臨床中治療T2DM ED 提供了新的治療思路。