不同細胞色素P450酶代謝通路下氯吡格雷聯用他汀類藥物用于急性冠脈綜合征安全性的Meta分析

李劍欽，盛悅越，周寅敏，史蔚青，楊星辰

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院 藥學部，上海 200032)

在急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)和經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)的長期綜合性治療中，氯吡格雷作為一種噻吩并吡啶類抗血小板藥物已被廣泛應用；但是臨床實踐發現，部分患者在接受常規劑量的氯吡格雷抗血小板治療后，仍反復發生動脈血栓事件，即出現氯吡格雷抵抗現象，嚴重影響患者的治療效果和臨床預后[1-2]。產生氯吡格雷抵抗的原因主要包括患者個體差異、疾病狀態和藥物之間的相互作用[3-4]；同時，他汀類藥物的調節血脂、改善內皮功能、抑制炎癥、抑制血管平滑肌細胞增殖等療效也起了重要作用，兩者都可大幅度降低主要心血管不良事件(major adverse cardiac events，MACE)的發生，并顯著改善ACS的預后。

氯吡格雷作為前體藥物，在肝臟經細胞色素P450(CYP)3A4酶代謝轉化為活性代謝產物，通過二硫鍵不可逆地連接到血小板表面的P2Y12 ADP受體上，進而抑制ADP受體依賴性的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 復合物的形成來抑制血小板的聚集[5]。因此CYP3A4對氯吡格雷的抗血小板效應起決定性作用；而他汀類藥物大都是肝臟CYP酶系的底物，經CYP途徑轉化為親水性的代謝產物而經腎臟清除，其中阿托伐他汀和辛伐他汀等主要通過CYP3A4代謝，而瑞舒伐他汀和氟伐他汀為水溶性，部分通過CYP2C9、CYP2C19代謝，普伐他汀不經過細胞色素P450酶代謝。可見，氯吡格雷的活化和大部分他汀類藥物的代謝均與CYP酶系相關。2003年，Lau等[6]的臨床觀察和實驗室研究結果發現阿托伐他汀與氯吡格雷可能存在相互作用，引起業界學者和臨床醫生的高度關注。

因此，本研究旨在通過薈萃分析，探討不同細胞色素P450酶代謝途徑的他汀類藥物聯用氯吡格雷治療ACS患者的療效及對MACE的影響。

1 資料與方法

1.1文獻收集及數據提取 計算機檢索萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、維普數據庫以及英文數據庫SCI、Pubmed、Embase數據庫，檢索時間為建庫至 2020年4月，檢索詞為：“氯吡格雷”、“他汀”、“心血管不良事件”、“隨機臨床對照試驗”、“clopidogrel”、“statin”、“MACE”、“CYP3A4”、”randomized controlled trial”。

文獻納入標準：①研究納入的患者均為心血管疾病(急性冠脈綜合征、心絞痛、冠心病、心肌梗死、心房顫動、擬接受或已接受冠脈介入手術)患者；②治療方案為服用氯吡格雷+他汀；③均為隨機臨床對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。排除標準：①文獻數據匯總分析或文獻綜述；②重復發表的內容；③試驗設計不嚴謹或數據不完整；④終點事件不包括MACE。

1.2文獻質量評價 本文采用Jadad量表[7-8]，由3位作者查閱文獻，另外兩位作者對納入的文獻進行文獻質量評分。內容包括隨機序列產生，隨機化隱藏，盲法及撤出與退出情況，總分7分。

1.3統計學方法 利用STATA 14.0軟件進行統計分析。主要觀測研究人群MACE發生例數，次要觀測目標為患者心臟病死亡、心肌梗死、卒中、支架血栓、出血等情況。計數資料采用比值比(OR)為分析統計量，各效應量采用95%可信區間(95%CI)表示。Q檢驗用于評估異質性并計算I2統計量，當P<0.05或I2>50%時，表明研究結果存在異質性，使用隨機效應模型，否則使用固定效應模型。Z檢驗用于計算合并OR的顯著差異，計算Z檢驗的P值以評估顯著性，P<0.05時，為差異具有統計學意義。繪制發表偏倚的漏斗圖，并Egger's回歸評估發表偏倚，計算P值。當P>0.05時，認為不存在發表偏倚。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 根據檢索詞在各數據庫中進行檢索，最終檢索到167篇文獻。根據納入及排除標準，通過閱讀標題、摘要和全文，最終共納入9篇文獻[9-17]。總病例數為11 008例，納入研究基本信息見表1。

表1 納入文獻基本信息

2.2文獻質量評價 納入的9項研究中，均為隨機對照研究。有6項研究[10-11，14-17]沒有提及盲法，考慮到大部分ACS患者都需于急診行PCI術，對醫生無法采用盲法。所有研究均大于等于4分，文獻整體質量較高。文獻質量評價見表1。

2.3Meta分析

2.3.1MACE發生情況 納入的8項研究[9-16]均對經CYP3A4代謝組和未經CYP3A4代謝組的他汀類藥物聯用氯吡格雷的MACE發生情況進行了比較，并對不同地區的人群進行亞組分析，對其所提取的計數資料進行異質性檢驗，結果總體I2=0.0%，P>0.05，其中亞洲地區I2=0.0%，P>0.05，歐美地區I2=48.6%，P>0.05。結果表明，差異均無統計學意義，文獻數據之間無異質性，故采用固定效應模型。經CYP3A4代謝組和未經CYP3A4代謝組的他汀類藥物聯用氯吡格雷的MACE發生情況的差異無統計學意義[OR=0.89，95%CI(0.78, 1.01)，P>0.05]。其中在亞洲地區，兩者聯用氯吡格雷的MACE發生情況的差異也無統計學意義[OR=1.07，95%CI(0.80, 1.42)，P>0.05]，而在歐美地區，未經CYP3A4代謝組的他汀類藥物聯用氯吡格雷的MACE發生情況少于經CYP3A4代謝組，差異具有統計學意義[OR=0.85，95%CI(0.73, 0.98)，P<0.05]，見圖1。

圖1 MACE發生情況的Meta分析

2.3.2死亡、心肌梗死、卒中事件發生情況 納入的9項研究中有6項研究[10-11, 13-15, 17]涉及患者死亡情況，有5項研究[10-11, 13-14, 17]涉及患者心肌梗死情況，有4項研究[10-11, 13-14]涉及患者卒中情況，提取計數資料進行異質性檢驗，結果顯示，涉及患者死亡、心肌梗死、卒中的各項研究種I2均為0.0%，P>0.05，文獻數據之間無異質性，采用固定效應模型。Meta分析顯示，經CYP3A4代謝組和未經CYP3A4代謝組的他汀類藥物聯用氯吡格雷時患者死亡、心肌梗死、卒中事件發生率差異不存在統計學意義：死亡OR=0.67，95%CI(0.45, 1.01)，心肌梗死OR=0.86，95%CI(0.66, 1.12)，卒中OR=0.76，95%CI(0.46, 1.24)，見圖2。

圖2 死亡、心肌梗死、卒中發生情況的Meta分析

2.3.3發表偏倚和Egger's 回歸圖 由MACE發生情況的發表偏倚漏斗圖可見，納入的研究無明顯發表偏倚。采用Egger's 檢驗進行偏倚分析，結果顯示：MACE發生情況中偏倚的t=1.07，P=0.325，95%CI(-0.72, 1.84)；死亡事件中偏倚的t=0.20，P=0.858，95%CI(-3.89, 4.27)；心肌梗死事件中偏倚的t=0.98，P=0.400，95%CI(-0.80, 1.51)；卒中事件中偏倚的t=-1.71，P=0.229，95%CI(-3.76, 1.62)，可信區間均包含0，提示入選的文獻無明顯發表偏倚，見圖3。

圖3 MACE發生情況的漏斗圖

3 討 論

本Meta分析主要通過觀察對比經CYP3A4代謝和非經CYP3A4代謝的他汀類藥物聯用氯吡格雷治療ACS患期間的MACE發生情況以及患者死亡、心肌梗死、卒中等情況，對納入的9項研究的數據進行分析比較。結果表明，在歐美人群中，未經CYP3A4代謝組的他汀類藥物聯用氯吡格雷的MACE發生情況少于經CYP3A4代謝組，差異具有統計學意義(P<0.05)，而在亞洲人群中兩者差異無統計學意義(P>0.05)；其中，患者死亡、心肌梗死、卒中的發生率差異也均無統計學意義。

本研究結果具有一定的臨床指導意義：本研究從不同代謝通路的他汀類藥物著手，全面分析不同地區的人群在聯用氯吡格雷時的MACE以及患者死亡、心肌梗死、卒中等情況，雖然根據藥動學提示，此2類藥物在代謝通路上或存有競爭關系，但通過Meta分析結果可知，未經CYP3A4代謝的他汀類藥物聯用氯吡格雷僅在歐美人群中優于經CYP3A4代謝，而在亞洲人群中，兩者差異無統計學意義。

本次Meta分析尚存在一些不足之處：首先，納入的研究中多有提及患者出血情況，但大多數研究均把嚴重出血與輕微出血情況合并在一起列出探討，單獨列出嚴重出血情況的研究少之甚少，考慮到嚴重出血情況才更具有臨床意義，故本研究未對出血情況進行Meta分析，不能系統全面地評價與氯吡格雷的相互影響；其次，部分研究納入的樣本量較大，占結果中的比重較重，而部分地區的樣本量又偏少，可能對最終的結果產生負面的影響；此外，納入的部分研究未提及氯吡格雷的負荷劑量和維持劑量，而提及的研究中這兩者用量也不盡相同，或對結果產生影響；最后，所納入的研究中患者的基本資料，隨訪時間也長短不一，2周至28個月不等，可能會對結果產生巨大的偏倚。因此，仍需要大量長期、大樣本的前瞻性研究來獲得更為可靠的結論，進一步證實在不同人群中，不同代謝通路的他汀類藥物聯用氯吡格雷時的療效和對MACE的影響。

4 結 論

未經CYP3A4代謝組的他汀類藥物聯用氯吡格雷或能減少歐美人群的MACE發生率，而在亞洲人群中兩者差異無統計學意義。