血管鈣化的影響因素及預(yù)測(cè)指標(biāo)

鄭麗華, 杜潤(rùn)森, 趙亞恒, 劉 鵬

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 a.血管外科；b. 創(chuàng)傷急救外科，河北 石家莊 050011；2.河北醫(yī)科大學(xué) 研究生院，河北 石家莊 050011)

血管鈣化是動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病血管病變、高血壓、血管損傷、慢性腎臟病的共同病理特征[1]。血管鈣化的特點(diǎn)是血管壁硬度增加，順應(yīng)性降低，可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括收縮期高血壓、左心室肥厚、冠狀動(dòng)脈缺血、充血性心力衰竭及可能的斑塊破裂、血栓形成和心肌梗死[2-3]。血管鈣化不僅是心血管疾病發(fā)病率和死亡率增加的重要原因，也是危害中老年人健康的普遍病理現(xiàn)象。血管鈣化是動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志，也是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。它與全因死亡率密切相關(guān)，一直是心血管醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)重要領(lǐng)域[4-5]。在血管鈣化的晚期階段不能通過藥物治療逆轉(zhuǎn)，而在疾病的早期階段，當(dāng)大多數(shù)患者仍無癥狀時(shí)，可以通過藥物有效干預(yù)，但是這些患者通常不會(huì)引起醫(yī)生的注意，因此探索血管鈣化的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)疾病的早期診斷和干預(yù)有重要意義[6]。炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激是血管鈣化的重要病理過程[7]，所以炎癥指標(biāo)可能會(huì)成為預(yù)測(cè)血管鈣化的潛在指標(biāo)，如白蛋白/纖維蛋白原(albumin/fibrinogen, AFR)[8]。本研究回顧性分析血管鈣化患者的臨床資料，探討血管鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線分析其預(yù)測(cè)血管鈣化的價(jià)值，為血管鈣化的預(yù)防、診斷提供簡(jiǎn)單有效的方法。

1 資料與方法

1.1病例選擇 本文為回顧性研究，納入河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院血管外科2018年8月至2020年7月收治的患者467例，其中血管鈣化患者191例(病例組)，無血管鈣化患者276例(對(duì)照組)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲，性別不限；②受試者自愿，簽訂知情同意書；③近3個(gè)月內(nèi)未有糖皮質(zhì)激素、抗凝、溶栓、免疫抑制劑等相關(guān)治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲；②處于妊娠期或哺乳期的患者；③嚴(yán)重心律失常；④惡性腫瘤患者；⑤全身感染等或是患者一般情況較差，研究者認(rèn)為不適合參加本研究者；⑥臨床資料不全者。本研究獲得河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(20200617)。

1.2方法 收集入選患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查，包括：性別、年齡、身高、體重、中性粒細(xì)胞占比、淋巴細(xì)胞占比、纖維蛋白原、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrin degradation products, FDP)、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、脂蛋白、谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamyl transpeptadase，GGT)、超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)、白蛋白、AFR等。并對(duì)入選患者拍攝站立位的側(cè)位腰椎X光片，評(píng)估患者腹主動(dòng)脈有無血管鈣化。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用EmpowerStats(易侕統(tǒng)計(jì))與R軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用單因素和多因素Logistic回歸分析血管鈣化患者的危險(xiǎn)因素和獨(dú)立危險(xiǎn)因素。繪制ROC曲線分析其預(yù)測(cè)血管鈣化的價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查 本研究共入選患者467例，病例組191例，對(duì)照組276例。兩組性別、年齡、身高、體重比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。兩組中性粒細(xì)胞占比、淋巴細(xì)胞占比、纖維蛋白原、FDP、HDL-C、LDL-C、白蛋白、脂蛋白、GGT、hs-CRP、AFR、總膽固醇比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；兩組甘油三酯比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查比較

2.2血管鈣化的預(yù)測(cè)因素 將中性粒細(xì)胞占比、淋巴細(xì)胞占比、纖維蛋白原、FDP、HDL-C、LDL-C、脂蛋白、GGT、hs-CRP、白蛋白、AFR、總膽固醇納入單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞占比、FDP、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、脂蛋白、GGT、hs-CRP及AFR是血管鈣化的預(yù)測(cè)因素(均P<0.05)。將中性粒細(xì)胞占比、淋巴細(xì)胞占比、FDP、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、脂蛋白、GGT、hs-CRP及AFR納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)DP、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、脂蛋白、AFR是血管鈣化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(均P<0.05)。見表2。

表2 血管鈣化的單因素Logistic回歸分析

表3 血管鈣化的多因素Logistic回歸分析

2.3預(yù)測(cè)因素對(duì)血管鈣化的預(yù)測(cè)價(jià)值 為了進(jìn)一步檢測(cè)和比較這些指標(biāo)對(duì)血管鈣化的預(yù)測(cè)價(jià)值，繪制ROC曲線。AFR的曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.828，F(xiàn)DP的AUC為0.780，脂蛋白的AUC為0.720，HDL-C的AUC為0.679，總膽固醇的AUC為0.570，LDL-C的AUC為0.563，見圖1。

圖1 血管鈣化獨(dú)立危險(xiǎn)因素的 ROC 曲線分析

3 討 論

循環(huán)系統(tǒng)依靠血管的擴(kuò)張性和彈性來維持正常的血流動(dòng)力學(xué)、自動(dòng)調(diào)節(jié)功能及血管的舒縮。因此，動(dòng)脈壁中鈣的剛性沉積對(duì)循環(huán)系統(tǒng)具有重要的生物力學(xué)影響。血管鈣化會(huì)增加剛度和脆性，影響血管舒縮功能，增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)，從而發(fā)生破壞性并發(fā)癥。在心臟瓣膜鈣化時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)受影響可能很嚴(yán)重，如鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄會(huì)阻塞左心室的流出。總之，血管鈣化可產(chǎn)生眾多不良反應(yīng)，包括收縮期高血壓、左心室肥大、冠狀動(dòng)脈缺血、充血性心力衰竭，從而增加斑塊破裂、血栓形成及心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2, 9]。血管內(nèi)鈣化的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但最近的研究表明可能由于凋亡的血管平滑肌細(xì)胞分化成為骨細(xì)胞樣細(xì)胞，產(chǎn)生基質(zhì)小泡和外泌體，從而啟動(dòng)礦化過程并在血管壁內(nèi)形成鈣化[10-11]。相關(guān)研究表明，炎癥、囊泡分泌、細(xì)胞凋亡中的氧化應(yīng)激體、斑塊、膽固醇水平、放射毒性及脂肪生成等均有助于血管鈣化的進(jìn)展[12]。炎癥在血管鈣化的發(fā)展中起著重要作用，炎癥標(biāo)志物可能是臨床實(shí)踐中評(píng)估血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)的有效工具[13-15]。

本研究通過對(duì)467例患者的臨床資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)FDP、總膽固醇、脂蛋白是血管鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HDL-C、LDL-C、AFR是血管鈣化的獨(dú)立保護(hù)因素。FDP的AUC為0.780，脂蛋白的AUC為0.720，表明FDP、脂蛋白可有效預(yù)測(cè)血管鈣化，AFR的AUC為0.828，說明AFR對(duì)血管鈣化的預(yù)測(cè)是強(qiáng)有力的。AFR預(yù)測(cè)效果要優(yōu)于FDP、脂蛋白。FDP可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖及膽固醇沉積，誘導(dǎo)白細(xì)胞的黏附和聚集，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，與許多血管疾病有關(guān)[16-17]。脂蛋白是一種富含立體脂質(zhì)和甘油三酯的疏水核心，是由蛋白質(zhì)、磷脂、膽固醇等組成的球狀顆粒。脂蛋白在細(xì)胞外脂質(zhì)的包裝、儲(chǔ)存、運(yùn)輸和代謝中起著重要作用。研究表明，脂蛋白參與調(diào)節(jié)血管鈣化過程的啟動(dòng)[18]。本研究發(fā)現(xiàn)AFR是血管鈣化的保護(hù)因素，其原因可能為：①白蛋白是一種相對(duì)分子質(zhì)量為69 k的蛋白質(zhì)，占整個(gè)血清成分的一半以上，具有抗炎和抗氧化的特性，是許多心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，如冠狀動(dòng)脈疾病、心力衰竭、先天性心臟病、感染性心內(nèi)膜炎和中風(fēng)，低白蛋白血癥會(huì)加重血管鈣化[19-20]。②纖維蛋白原是一種糖蛋白，它主要由肝臟中的肝細(xì)胞合成，是血漿中的主要凝血蛋白，是血液黏稠度的決定因素，也是血小板聚集的輔因子。血漿纖維蛋白原水平的升高是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21-22]，血管鈣化部位炎癥時(shí)血小板聚集，纖維蛋白原增加。③AFR是一種近年來新提出的炎癥指標(biāo)，可作為反映惡性腫瘤患者炎癥狀態(tài)的潛在生物標(biāo)志物[8], 可以預(yù)測(cè)不同癌癥的預(yù)后[23-25], 還可作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)的指標(biāo)[26], 可用于預(yù)測(cè)心肌梗死患者的再通[27]。AFR的AUC為0.828，也進(jìn)一步說明AFR具有很好的預(yù)測(cè)血管鈣化的價(jià)值。

本研究尚存在不足：①樣本量小；②為單中心回顧性研究，僅收錄我院血管外科就診患者，可能存在局限性；③納入病例未根據(jù)病種分類。今后，我們將繼續(xù)增加樣本量，納入更多指標(biāo)，進(jìn)行進(jìn)一步研究。雖然我們的研究表明AFR對(duì)血管鈣化有較好的預(yù)測(cè)能力，但臨床上仍需結(jié)合影像學(xué)檢查進(jìn)一步確定。綜上，AFR、FDP、脂蛋白對(duì)預(yù)測(cè)血管鈣化是有效的，AFR對(duì)血管鈣化的預(yù)測(cè)效果要優(yōu)于FDP、脂蛋白。本研究結(jié)果具有良好的臨床實(shí)用價(jià)值，AFR、FDP、脂蛋白是住院患者的基礎(chǔ)檢查項(xiàng)目，樣本采集簡(jiǎn)單易行。此外，AFR可反復(fù)測(cè)量，價(jià)格便宜，患者容易接受，有望成為血管鈣化新的標(biāo)記物。