托法替布+甲氨蝶呤治療難治性類風濕關節炎患者的臨床效果及安全性研究

田繼男

（朝陽市第二醫院風濕免疫科，遼寧 朝陽 122000）

類風濕性關節炎屬于慢性炎癥性疾病，以侵蝕性關節炎為主要臨床表現，可導致關節破壞、畸形，使患者生活質量、社會參與度下降[1]。類風濕性關節炎主要由于炎癥刺激，滑膜組織多種免疫細胞浸潤，釋放多種炎性因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α），同時會釋放生長因子，如血管內皮生長因子（VEGF），對關節軟骨及骨造成不同程度的損害，從而導致關節畸形和功能喪失[2-3]。甲氨蝶呤作為治療類風濕性關節炎的首選藥物，能改善臨床癥狀，控制病情發展，但對于難治性類風濕性關節炎（病情活動難以控制且出現進行性關節破壞和功能障礙）效果欠佳[4]。近年來，隨著對難治性類風濕性關節炎發病機制研究的不斷深入，如何快速、有效緩解臨床癥狀及控制疾病反復已成為基本治療原則。托法替布屬于Janus 激酶（JAK）抑制劑，通過抑制JAK 磷酸化，以達到減少炎癥細胞因子合成的效果，從而發揮治療難治性類風濕性關節炎的作用。基于此，本研究旨在探討托法替布與甲氨蝶呤治療難治性類風濕關節炎患者的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年3月至2020年10月于本院就診的82例難治性類風濕關節炎患者，按隨機數字表法分為兩組，各41例。對照組男14例，女27例；年齡25～67歲，平均年齡（41.89±14.57）歲；病程1～8年，平均病程（4.98±1.46）年；關節功能分級：Ⅱ級22例，Ⅲ級19例。研究組男13例，女28例；年齡23～65歲，平均年齡（41.88±14.59）歲；病程1～9年，平均病程（5.22±1.37）年；關節功能分級：Ⅱ級23例，Ⅲ級18例。兩組臨床資料比較差異無統計學意義。納入標準：符合《2018 中國類風濕關節炎診療指南》[5]診斷標準；處于活動狀態；對本研究所用藥物無過敏反應；簽署知情同意書。排除標準：伴有嚴重的不可逆的內臟器官受損者；哺乳期女性；心力衰竭、肝腎功能嚴重不足、惡性高血壓者；內分泌功能紊亂者；急慢性感染者。

1.2 方法 對照組予以甲氨蝶呤（湖南正清制藥集團股份有限公司，國藥準字H19983205，規格：2.5 mg/片）口服治療，每次7.5～15 mg，每周1 次。研究組在對照組治療基礎上采用托法替布（Pfizer Europe MA EEIG，國藥準字H20181078，規格：5 mg）口服治療，每次5 mg，每次2 次，并根據患者肝腎功能及血紅蛋白水平及時調整劑量，針對肝腎功能受損者，應調整劑量為每天5 mg；對于血紅蛋白水平＜8 g/dl者，應中斷給藥，直至血紅蛋白恢復正常。兩組均持續治療30 d。

1.3 觀察指標 ①臨床療效：以疾病活動性評分（DAS28）減分率＞80%、無復發、無關節疼痛為顯效；以DAS28 減分率為60%～79%，關節疼痛緩解為有效；以DAS28 減分率＜60%、關節疼痛無緩解甚至加重為無效。總有效率=顯效率+有效率。②DAS28 評分：采用疾病活動性評分（DAS28），高度活動：＞5.1 分，中度活動：3.3～5.1 分，低度活動2.6～3.3 分，緩解：＜2.6 分。③血清學指標：采集患者外周血4 ml，3 000 r/min 離心10 min，應用酶聯免疫吸附試驗測定患者腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管內皮生長因子（VEGF）。④不良反應：記錄兩組不良反應發生情況，包括消化道反應、骨髓抑制、肝腎毒性。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以“”表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組DAS28 評分比較 治療前，兩組DAS28評分比較差異無統計學意義；治療后，研究組DAS28 評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組DAS28評分比較（，分）

表2 兩組DAS28評分比較（，分）

組別 治療前 治療30 d t值P值對照組（n=41）研究組（n=41）t值P值6.95±1.42 6.47±1.89 1.300 0.197 5.43±1.77 3.01±1.32 7.018 0.000 4.289 9.610 0.000 0.000

2.3 兩組血清學指標比較 治療前，兩組TNF-α、VEGF水平比較差異無統計學意義；治療后，研究組TNF-α、VEGF水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組兩組血清學指標比較（，pg/ml）

表3 兩組兩組血清學指標比較（，pg/ml）

注：TNF-α，腫瘤壞死因子-α；VEGF，血管內皮生長因子

組別對照組（n=41）研究組（n=41）t值P值TNF-α VEGF治療30 d 999.35±185.63 816.72±175.84 4.574 0.000治療前368.52±127.11 371.44±125.68 0.105 0.971治療30 d 308.59±94.83 229.88±69.54 4.286 0.000治療前1 142.03±174.05 1 139.62±178.74 0.062 0.951

2.4 兩組不良反應比較 對照組不良反應發生率為7.32%（3/41），包括1 例消化道反應，1 例骨髓抑制，1 例肝腎毒性；研究組不良反應發生率為9.76%（4/41），包括3 例消化道反應，1 例骨髓抑制。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義。

3 討論

類風濕性關節炎以滑膜炎、滑膜異常、軟骨受損、受累關節晨僵為主要臨床表現，隨著疾病發展，滑膜血管受累，病情活動難以控制，進而發生進行性關節破壞及功能障礙，形成難治性類風濕性關節炎[6-7]。相關研究發現，大量致炎因子及血管新生活性分子與難治性類風濕性關節炎的發生、發展密切相關[8]。甲氨蝶呤為治療類風濕性關節炎的常用藥物，但當病情處于活動期時，效果不理想，因此，臨床應考慮聯合用藥。

本研究結果顯示，研究組治療總有效率較高，TNF-α、VEGF 水平及 DAS28 評分低于對照組（P＜0.05），兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義，說明針對難治性類風濕關節炎患者采取托法替布與甲氨蝶呤，對于減輕炎癥反應，改善關節癥狀具有積極意義。甲氨蝶呤作為初治、復治類風濕性關節炎的首選藥物，主要通過作用于DNA 的合成和細胞復制，對正常組織的損傷起到修復作用，但難治性類風濕性關節炎病情復雜，患者長期應用該藥易誘發肝炎病毒，嚴重影響康復進程。TNF-α、VEGF 水平的升高是難治性類風濕性關節炎發病的重要病理原因，該類患者的血清、滑膜中含有大量的TNF-α、VEGF，導致形成持續滑膜炎及血管翳[9-10]。托法替布對JAK 酶具有靶向性，通過選擇性抑制JAK 途徑，降低誘導基因的表達，以達到抑制機體釋放炎性因子的作用，從而發揮抗炎效果，同時減少機體產生VEGF，以充分發揮抗血管新生作用，可有效改善病情。托法替布在抑制細胞內JAK 信號轉導通路的同時，能夠有效抑制多種細胞因子（干擾素、CD4+T）合成、分泌，使滑膜成纖維細胞的增值降低，利于保護軟骨組織不受損傷，進而緩解關節癥狀。托法替布與甲氨蝶呤聯用不會對彼此的藥動力學產生明顯影響，二者可充分發揮協同互補作用，有效緩解患者臨床癥狀，且用藥過程中嚴格遵醫囑調整劑量，不良反應較少，安全性高。

綜上所述，托法替布與甲氨蝶呤應用于難治性類風濕關節炎患者中療效確切，能充分發揮抗炎效果，促進關節功能恢復，安全性高。