血液透析患者血壓變異性的臨床應用與研究進展

翁曉羽，陶明芬(綜述)，徐姝娟，馬少勇(審校)

(1.皖南醫學院護理學院，安徽 蕪湖 241001；2.皖南醫學院第一附屬醫院血液凈化中心，安徽 蕪湖 241001；3.皖南醫學院第一附屬醫院護理部，安徽 蕪湖 241001)

維持性血液透析(maintained hemodialysis,MHD)患者心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)病死率是普通人群的10倍，而高血壓是公認的CVD可控危險因素[1]。隨著收縮壓的增加(110～180 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)，不良事件的風險在一般人群中顯著增加，然而在透析患者中，透析前血壓與不良結果之間無顯著或U形關聯。大多數研究都將平均血壓作為CVD的風險指標，雖然平均血壓確實具有重要的臨床意義，但不能作為評估心血管危險分層的最佳工具。血壓變異性(blood pressure variability,BPV)反應隨著時間推移血壓波動的程度。透析患者CVD病死率與透析前BPV顯著相關，而與平均血壓無關。在MHD患者中，BPV比平均血壓評估CVD風險準確性更高[2]。由于無明顯臨床體征，導致MHD患者無癥狀血壓波動與“正?！毖獕捍嬖诨煜膬A向。然而，越來越多的證據表明，異常的、無癥狀的血壓變異會帶來危害[3]。目前，國內外對BPV的認知尚處于初始階段，血壓變異類型、評價指標多種多樣，各有特點。并且缺乏針對MHD患者BPV的系統性研究，使得臨床應用困難重重[4]。針對上述問題，本文對目前關于MHD患者BPV相關研究進行分析，以期引起相關從業人員對BPV的重視。

1 BPV分類

目前而言，關于BPV病理性變異機制尚未明確，內皮功能受損，炎癥加重，血管壁壓力增加和交感神經系統活動增強都是血壓變異的潛在原因[4]。在2012年歐洲高血壓年會中指出，BPV可以分為非常短期(從搏動到搏動)、短期(數小時)、中期(數日)和長期(數周及以上)BPV。在透析患者中，短期BPV通常指在24 h內或者特定時間段(如：透析中)的血壓波動。長期BPV通常指透析間期的血壓波動。非常短期和短期BPV主要受神經(交感神經系統，壓力反射功能)，血管(動脈的彈性特性)，激素(兒茶酚胺，血管緊張素Ⅱ)等復雜因素的影響[5]。相反，中長期BPV主要受行為，季節變化和治療相關因素的影響[6]。BPV也具有若干量化指標，包括標準差(standard deviation,SD)、變異系數(coefficient of variation,CV)、平均真實變異性(average real variability,ARV)、獨立于血壓水平的變異(variability uncorrelated with mean blood pressure,VIM)，從線性模型中得到的殘差等。計算公式見表1。

表1 BVP量化指標

在選擇不同BPV量化指標之前，必須明確其優缺點。評估BPV準確與否直接影響對患者不良結局的預測能力。例如，24 h SD一個重要限制是，其大小受到每日波動較大的個體夜間血壓下降的影響，這個“浸漬”的現象會減少24 h BPV-SD的預測能力[9]。隨著研究的深入，也出現新的BPV量化指標，Parati等[10]提出了將血壓變化時率作為BPV的量化指標，可測量血壓波動的斜率和速度。也有越來越多的研究采用同一指標多參數評價，都會逐漸靠近真實的血壓變異值。

2 BPV臨床應用

《柳葉刀》早在2010 年就發表了名為《通常血壓假說的局限性與血壓變異性、不穩定性及陣發性高血壓的重要性》的文章[11]，提出：①應選用能同時降低變異性和通常血壓水平的降壓藥物；②研究隨訪期間的血壓變異性數據應作常規報道。因此，在BPV成為臨床常規使用工具之前，需要解決一些基本問題：①現有的BPV量化指標不易計算，適用于研究，而不適用于臨床環境。并且沒有現有的動態血壓檢測(ambulatory blood pressure monitoring,ABPM)設備可以直接得到BPV數值。收集和存儲電子血壓記錄的程序需要自動提供24 hBPV的準確數值。簡單可行只是將其納入臨床實踐的第一步。②Loutradis等[12]證明使用大于15 min時間間隔得到的血壓數值，計算短期BPV值會增加誤差，同時也會限制其評估血壓快速波動的準確性。然而，由于實際原因以及患者可能的不適，在臨床環境中很少使用短的采樣間隔。Lacson等[13]研究認為，在24 h內48次血壓讀數足以計算ARV而不會喪失其他有意義的信息。但是，目前尚未明確BPV在預測預后方面，所需的有效血壓測量次數最小值，其他類似研究也較少。③醫生在評估CVD風險時應同時考慮血壓的均值和變異性。例如，假設收縮壓SD為7 mmHg，可以考慮將血壓記錄書寫為(139、132、125 mmHg，平均值132，SD7)，那么患者CVD風險高于血壓穩定的類似人群(134、130、132 mmHg，平均值132，SD2)。這對于具有高BPV但平均血壓相對較低或傳統心血管風險估計值接近治療閾值的患者尤其重要。需要進一步的實驗來確定此類操作的可行性，以及對后續風險管理的臨床影響。

3 BPV變化

MHD患者的血壓在短期和長期都會出現明顯的波動。透析間隔期間BPV逐漸升高，Sarafidis等[14]納入160例MHD患者，進行48 h(透析期4 h、間隔期44 h)ABPM，白天和夜間所有肱動脈和主動脈BPV指數(SD、AVR、CV)從透析間期的第1天延續到第2天。Bikos等[15]的研究指出，是否發生過透析中高血壓(intradialytic hypertension，IDH)對患者BPV無顯著影響。實驗共納入41例觀察組和41例未發生過IDH的對照組，均接受48 h的ABPM。觀察組肱動脈和主動脈血壓顯著高于對照組，并在整個透析間隔期間持續增加。在48 h或44 h期間，所有肱動脈BPV參數(SD，CV和ARV)2組間差異無統計學意義(48 h：SBP-ARV 11.590±3.05vs.11.70±2.68，P=0.844；DBP-ARV：8.60±1.90vs.8.90±1.63，P=0.357)，分析主動脈BPV也有類似的發現。

許多研究也同樣顯示，MHD患者BPV在整個透析間隔期間持續增加，并隨著血壓水平的升高而增加。但是患者血壓水平高BPV不一定高，反而高BPV的患者更經常發生透析中低血壓和高血壓[16]。

4 對預后的影響

MHD患者超濾量和滲透壓的改變會加劇動態血壓波動，常見的心輸出量減少，植物神經功能紊亂和神經激素失調可能會放大這些波動并導致血流動力學變化，進而可能誘發亞臨床終末器官低灌注，并使患者交替經歷組織缺氧和毛細血管剪切力增加。研究發現，CVD事件中高膽固醇標準化死亡比為1.16～1.29，高長期BPV的標準化死亡比為1.18[17]，因此，長期BPV與膽固醇可能具有相似的預后價值。Flythe等[9]對納入的6 393例患者觀察發現，MHD患者BPV與全因病死率的劑量-反應關系。高SBPV(殘差>8.7 mmHg)與低BPV相比，死亡危險性高出32%。其他還發現，隨診間BPV每增加10%，全因死亡風險增加18%，對于基線收縮壓較低的患者風險更高[18]。

4.1長期BPV與短期BPV Liao等[19]納入611例透析患者，收集基線血壓值1年，隨訪40個月。通過透析前血壓SD和絕對殘差評估長期BPV，通過透析中血壓VIM和絕對殘差評估短期BPV。長期SBP-SD和長期SBP殘差與全因病死率呈正相關，根據生存曲線，長期SBP殘差表現出最強的預后能力。在完全調整混雜因素后，長期SBP殘差指標仍與全因病死率顯著相關(HR 1.648，95%CI:1.086～2.441)。表明長期BPV預測HD患者不良結果的能力更強。另一項研究報道，44 h短期SBP-ARV的較高四分位數與透析患者不良結果相關，但是并沒有進入回歸分析，短期BPV可能是導致HD患者不良結果的介質[20]。也有研究觀察到短期與長期BPV的預后能力相似，目前關于短期BPV對MHD患者預后影響的研究較少，因此無法確定研究結果是否隨著測量的時間和頻率而變化。

大部分研究使用在連續3個月或更短時間內獲得的血壓測量值來評估長期BPV。血壓會隨季節變化，在3個月內獲得的與12個月內獲得的BPV值不同。Tokareva等[21]使用12個月得到的透析前BPV值，預測患者的不良結果，但他們沒有發現BPV與心血管病死率之間存在關聯，可能與他們的隨訪時間很短有關。Feng等[22]實驗跟蹤患者10年，顯示當隨訪期很長時，變量之間的相關性才能顯現。

4.2舒張壓BPV與收縮壓BPV Sarafidis等[20]共納入227例MHD患者，在透析間期進行44 h的ABPM，隨訪時間平均值為(30.17±17.70)個月。結果顯示，高44 h DBP-CV和高44 h DBP-ARV與CVD風險增加有關。然而其他報道認為，MHD患者全因病死率增加與SBPV升高有關，與DBPV沒有這種關聯[23]。由于收縮壓、舒張壓生理意義、影響因素、變化趨勢有所不同，隨著年齡增長，SBPV逐漸升高，而DBPV沒有這種趨勢，它們可能預測不同的CVD風險，結論的差異可能與研究樣本主要是中老年人群體有關。目前，研究MHD患者BPV對預后的影響，主要采用SBPV指標。

5 影響因素

研究顯示，MHD患者年齡、透析齡、與衰老相關的生理因素(例如，心血管自主神經功能受損)、糖尿病和血管通路等因素不同程度地影響BPV。從可改變的因素開始，研究降低患者BPV措施及相關的病理生理機制。

5.1身體活動水平 Amari等[24]招募324例MHD患者，隨訪60個月。較高的透析前SBP-VIM與較低的身體活動水平和較差的左心室舒張功能相關(HR：1.166，95%CI：1.030～1.320，P=0.015)。國內也有實驗報告，透析中抗阻運動能降低患者透析中SBPV[25]。但目前這類研究較少且都是小樣本，需要進一步的前瞻性研究來確認和推廣這些發現。

5.2睡眠障礙 Pengo等[26]納入MHD患者104例，使用睡眠結局功能問卷，失眠嚴重程度指數量表評估患者的睡眠質量。所有患者研究期間均接受APBM。結果顯示，95.8%患者存在高血壓，其中非杓型占70%；84.84%患者存在睡眠障礙，其中睡眠質量嚴重受損占28.8%。在雙變量分析中，睡眠功能得分和夜間DBPV呈負相關，在多元回歸分析中，睡眠功能得分獨立預測夜間SBPV。在MHD患者中，睡眠質量受損會增加夜間BPV，可能導致其疾病進展加速。尋找MHD患者睡眠障礙的原因并規劃治療，從而有助于降低CVD風險。

5.3透析液鈉濃度 Chen等[27]通過生物電阻抗法評估了43例MHD患者的干體重，其中透析前血清鈉均大于136 mmol/L。首先，患者接受1個月標準透析治療，透析液鈉濃度為138 mmol/L，然后降至136 mmol/L，持續8周。記錄1周醒來和睡前家庭血壓。干預后，全天SBPV從(5.7±2.6)%下降到(4.3±1.7)%；晚上SBPV從(7.9±4.1)%下降到(6.2±3.1)%；早晨SBPV從(7.8±2.4)%降至(5.9±3.3)%，但沒有達到統計學意義(P=0.077)，在舒張壓參數中觀察到的變化較少。在整個研究期間，患者體積參數，飲食鈉攝入量和不良事件發生率相似。國內外多項關于使用較低鈉濃度帶來積極影響的報道大多來自單中心研究，從而更好地個體化為患者選擇透析液鈉濃度。如果向臨床推廣，還需要更進一步的前瞻性研究。

5.4容量負荷 容量超負荷是導致透析患者高血壓的重要因素。Flythe等[9]發現，患者短期SBPV與透析超濾量及速率呈正相關。透析間期體重增長率為MHD患者BPV升高的獨立危險因素[28]，控制體重增長可能是降低BPV的良好方法，但這種干預措施卻沒有達到預想的結果。一個隨機臨床試驗納入71例MHD患者[29]，實驗組在肺部超聲引導下減輕干重，對照組常規護理及治療。所有患者在基線和8周后接受48 h ABPM。干預后，實驗組干重下降(0.71±1.39)kg，對照組增加(0.51±0.98)kg。所有患者肱動脈BPV干預前后沒有顯著改變[(實驗組SBP-ARV：12.58±3.37vs.11.91±3.13，P=0.117;DBP-ARV：9.14±1.47vs.8.80±1.96，P=0.190]；對照組SBP-ARV：11.33±2.76vs.11.07±2.51，P=0.544;DBP-ARV：8.38±1.50vs.8.15±1.49，P=0.295)(組間比較P=0.211/0.117)]。在隨訪期間，均未發現白天和夜間BPV指數兩組之間差異有統計學意義，盡管血壓下降，但減輕干重對患者BPV沒有影響。所以是否可以通過降低體重增長來改善患者BPV，還有待研究。

5.5血清白蛋白(serum albumin,ALB) Liao等[30]發現患者ALB水平與透析前SBPV呈負相關。BPV被認為部分是由動脈硬化和動脈粥樣硬化引起的，其與低ALB水平和炎癥密切相關。有些作者使用術語營養不良-炎癥-動脈粥樣硬化綜合征(malnutrition-inflamnation-athero-sclerosis syndrome，MIA)來強調BPV是營養不良，炎癥的復雜產物。ALB水平是MHD患者中最常用的營養標記物。炎性因子是動脈粥樣硬化主要的危險因素。脈搏波速度是動脈僵硬度的替代指標，已被證明與ALB水平呈負相關。需要確定每個HD患者低蛋白血癥的根本原因，營養干預和治療潛在的炎癥可能會降低患者的BPV。

5.6血清磷、血清鈣和血清iPTH 血清鈣、磷水平是HD患者BPV的另一個重要預測指標?？赡苁茄芙Y構中的鈣、磷沉積導致血管鈣化、內皮功能障礙和動脈硬化。越來越多的研究已經證實，較高的鈣水平與不良結果相關，鈣水平對患者BPV的影響可能是這種關系的潛在機制，降低血清鈣水平可能通過降低BPV來改善透析患者的存活率[30]。研究發現血清磷和iPTH與透析患者SBP-VIM呈正相關。在甲狀旁腺切除術后12周[30]，患者SBPV[(8.99±1.62)%vs.(8.05±1.71)%，P=0.031]，DBPV[(10.15±2.10%vs.(8.74±2.11)%，P=0.005]與術前相比顯著下降，進一步闡述了PTH與BPV的關系。鑒于慢性腎病-礦物質和骨骼疾病的高發病率以及血液透析患者中鈣基黏合劑的廣泛使用，這一發現值得特別思考。

5.7血管通路 回顧性隊列分析611例透析患者[19]，在基線時收集患者疾病特征，記錄透析參數和1年血壓，在59個月的隨訪期間評估超聲心動圖變化和臨床結果。結果顯示，導管與較高的BPV(SD、殘差)相關，并且新發生左心射血分數功能障礙的風險較高。一項針對美國退伍軍人的隊列研究將使用導管作為高長期BPV的預測因子(系數0.34，95%CI：0.13～0.56)。瘺管與較低的BPV顯著相關，這意味著瘺管在降低BPV方面是有利于透析患者的血管通路。由于血管通路可能會影響血流動力學并進一步誘發心血管系統改變，因此推斷這些變化可能增加患者BPV。當針對BPV指標進行調整時，血管通路類型與CVD風險之間的關聯并不顯著，這意味著BPV在這種關聯中起中介作用[31]。血管通路功能障礙最重要的原因是靜脈新生內膜增生。最近的一項臨床研究表明，動靜脈瘺(arteriovenous fistul,AVF)功能障礙的患者BPV明顯高于沒有AVF功能障礙的患者。Cheng等[32]納入137例患者，每3個月進行一次透析間期24 h ABPM，其中18例患者出現AVF功能障礙。多因素Cox比例風險分析調整了初始收縮壓，顯示瘺管功能障礙與BPV-殘差，糖尿病和初始靜脈直徑顯著相關，而與初始收縮壓水平無關。通過免疫組織化學法測定瘺管血管標本中平滑肌肌動蛋白的表達以及單核細胞和T淋巴細胞的浸潤。與正常組相比，觀察到AVF功能障礙患者的靜脈壁中平滑肌肌動蛋白表達增加，炎性細胞浸潤更多。SBPV與CD68+細胞浸潤顯著相關?？傊?，所有這些數據表明，高BPV誘導內皮功能障礙和靜脈壁炎癥，其隨后導致新內膜形成和血管通路功能障礙，從而加速疾病進展。

5.8降壓藥應用 在透析患者中使用血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blocks,ARB)、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)和β-受體阻滯劑個體間BPV較高，而使用鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers,CCB)則較低[33]。觀察到CCB對短期BPV的影響可能是由于藥物的血管舒張作用和長半衰期。此外，先前的體內實驗表明，透析治療對硝苯地平的去除率低，透析器清除率為(2.3±0.8)%，這可能也與使用CCB患者BPV較低有關[34]。

ABPM可以評估特定個體總體的BPV，可以根據患者的變性類型來指導適當的治療，整個過程構成時間療法的基礎，旨在將所治療疾病與藥物的作用時間相匹配[35]，包括心肌梗死、中風等許多CVD的特點是在清晨時間發病率高。考慮到早晨血壓波動對不良結果的影響，對于給定的藥物來說，覆蓋24 h是至關重要的。從理論上講，這最好用ABPM來實現。越來越多的證據表明，某些抗高血壓藥物在特定時間使用效果更好，符合生理的固有晝夜節律，即抗高血壓藥物的目標。在就寢時間服用至少一種抗高血壓藥物可降低平均睡眠時間患者的BPV。值得注意的是，總體心血管事件的相對風險顯著低于喚醒時服用所有降壓藥物的相對風險。另一項小型交叉研究顯示，晚間服用抗高血壓藥物可改善阻塞性睡眠呼吸暫?；颊叩囊归gBPV?？傊?，基于每個患者血壓的晝夜節律特征，時間療法提供了治療的手段。

6 結 論

由于BPV本身容易受到外在因素的影響，又分多個類型，涉及BPV指標又有很多，研究結論就更容易出現不一致的地方，所以臨床應用就更加任重道遠。隨著ABPM精度的提高，“大數據”技術的加持，未來可期。寄希更大程度的重視BPV，制定針對性的臨床診斷、治療方案，這件事情意義重大。