闌尾黏液性腫瘤的診斷和治療研究

葛萍萍，許利劍

（南京醫科大學第二附屬醫院普外科，江蘇 南京 210011）

闌尾腫瘤（appendiceal neoplasm，AN）主要來源于上皮組織和間葉組織，闌尾黏液性腫瘤（appendiceal mucinous neoplasms，AMN）屬于闌尾上皮性腫瘤，是一種闌尾特征性黏液上皮增生伴有細胞外黏液和推擠性腫瘤邊緣的腫瘤[1]，在臨床上較為少見。數據統計顯示，AN 占美國所有胃腸道惡性腫瘤的0.4%～1%，在切除的所有闌尾標本中最終病理診斷為AMN 的僅占0.2%～0.3%[2]。AMN 在發病初期常因右下腹痛或右下腹腫塊等癥狀被誤診為闌尾炎性疾病，初發癥狀也可能是因腫瘤侵犯周圍臟器出現的非胃腸道表現[3]。在疾病進展過程中，AMN 患者還可能會出現闌尾破裂或穿孔，大約20%的AMN 患者會發展形成假性粘液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）[4]。PMP 是以黏液性腫瘤產生的黏液在腹腔內積聚并再分布為典型特征的一種臨床綜合征，在臨床上更為少見。由于多數患者闌尾切除術中或術后病理才確診為AMN，可能延誤患者臨床診治。目前，AMN 分類和術后病理診斷仍缺乏統一的標準，不利于規范和制定AMN 診療指南。因此，本文對AMN的病理分型、診斷及治療方式進行綜述，旨在為規范AMN 的分類標準和為臨床診治提供思路，以減輕患者的痛苦。

1 病理分型

1842 年，Rokitansky 等首次提出了“闌尾黏液囊腫”這一概念；1940 年，McDonald 和Woodruff 將其簡單分為良性黏液囊腫和囊腺癌；2010 年，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）將其分為黏液性腺瘤、低級別闌尾黏液性腫瘤（low-grade appendiceal mucinous neoplasm，LAMN）和黏液性腺癌[5]。隨著診斷術語的不斷更新，AMN 的分類系統逐漸多元化。2016 年，Carr NJ等[6]基于2012 年國際腹膜表面腫瘤小組會議和2016 年修訂的Delphi 共識協議，發表了一份關于腹膜假性黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）及其相關闌尾腫瘤的共識聲明，提出了“高級別闌尾黏液性腫瘤（high-grade appendiceal mucinous neoplasm，HAMN）”這一術語。在此共識聲明中，AMN（非神經內分泌來源）被分為以下幾種組織學類型[6，7]：闌尾鋸齒狀病變和息肉等前驅病變、LAMN、HAMN、黏液性腺癌、伴有印戒細胞的低分化黏液腺癌（印戒細胞≤50%）和（黏液性）印戒細胞癌（印戒細胞＞50%）。除了以上類型，共識中用“腺癌”一詞描述類似于傳統結直腸癌類型的非黏液性腺癌。2017 年，美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8 版癌癥分期手冊[8]使用3 級分級方式將低級別腫瘤分為G1級，高級別腫瘤分為G2或G3級，并針對低級別闌尾黏液性腫瘤即LAMN 重新訂制了一套新的TMN 分期系統。2019 年，WHO 消化系統腫瘤分冊中對AMN做出了相類似的分類和分級[9]。目前，AMN 的病理分型不斷更新，但臨床尚未達到完全統一，臨床資料共享還存在一定難度。

2 診斷方法

2.1 血清學檢查 目前，AMN 并無特異性的血清腫瘤標志物。與其他胃腸道腫瘤類似，AMN 患者血清中癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）可能會出現不同程度的升高，和非腫瘤性疾病具有鑒別意義。我國一項關于腹膜腫瘤的專家共識[10]指出，CEA、CA125、CA19-9 可分別用于判斷腫瘤侵襲程度、腹水產生和腹膜腫瘤負荷、腹水或原發腫瘤中腫瘤細胞的增殖活性。因此，盡管這些腫瘤標志物在診斷中的作用有限，但它們在判斷疾病嚴重程度和預測可切除性方面具有重要意義[11]。Fackche N等[12]研究表明，術前CEA 和CA19-9 的升高有可能可以作為闌尾粘液腺癌患者關于侵襲性方面的預后指標。術前及復查時腫瘤標志物的檢測對于診斷AMN 及判斷預后具有提示作用，但由于其他胃腸道腫瘤也會出現腫瘤標志物不同程度的升高，因此目前血清學檢查無法作為AMN 診治的主要參考依據。

2.2 影像學檢查 未破裂、未形成PMP 的AMN 早期癥狀并不明顯，常在影像學檢查中被偶然發現，可能表現為闌尾黏液囊腫，其特征為闌尾腔內充滿黏液造成異常擴張[13]。選擇合適的影像學檢查可以幫助臨床醫生做出更準確的診斷并進行有效的術前評估，從而盡量避免對患者進行二次手術。

超聲檢查是急性腹痛患者最簡單有效的輔助診斷方式，可初步鑒別黏液囊腫和急性闌尾炎。通常急性闌尾炎患者闌尾直徑不超過6 mm，如有黏液囊腫直徑可達15 mm 以上，敏感性為83%，特異性為92%[14]。如果患者右下腹回腸區域出現不均勻的囊性腫塊或者闌尾壁明顯增厚，闌尾腔出現非典型點狀回聲，應該考慮闌尾炎以外的疾病。闌尾黏液性囊腫可由單純性黏液囊腫和腫瘤因素（如AMN）造成，目前僅憑超聲手段無法進行準確的診斷，因此，如果超聲檢查示黏液性囊腫，則需要行計算機斷層掃描（computed tomography，CT）進一步檢查。

CT 是臨床上進行術前腹部臟器評估的常用手段。Marotta B等[15]學者的研究表明，如果CT 示闌尾周圍無脂肪堆積，壁內存在鈣化，闌尾直徑大于2 cm，則提示存在潛在腫瘤；如果闌尾同時伴有局灶性遠端擴張，腫瘤存在的可能性更大。Yu X等[16]研究表示，LMAN 的CT 表現通常為局灶性界限清楚的囊性腫塊，囊壁增厚（平均大于或等于5 mm）伴有囊壁環形強化。闌尾管腔外的不規則壁增厚、軟組織增強或黏液蛋白均提示局部擴散[17]。盡管有研究顯示[18]，CT 對AMN 的術前診斷準確性達89.7%，但由于該疾病發病率低，且尚無標準的診療規范，該準確性高低與影像科醫生水平存在很大關聯。

如果患者進行CT 檢查后仍未明確診斷，可選擇性接受磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，尤其是磁共振擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）。有學者表明[19]，AMN 引起的腫塊在MRI 成像中多位于右下腹，腫塊橫斷位呈橢圓形或類圓形，矢狀位或冠狀位呈“葫蘆”狀及長管狀，境界清晰，呈均勻T1WI 低信號、T2WI 高信號，以T2WI 顯示較明顯。由LAMN 所致黏液性囊腫特征是擴張的闌尾管壁具有高信號強度且內容物表觀擴散系數較大[20]。

當AMN 患者病情進一步進展，出現PMP 時，可首先考慮選用CT 進行術前診斷。相比于其他影像學檢查，CT 具有較高的空間分辨率，可以很好地顯示病灶的分布和形態特征。典型CT 表現為內臟邊緣尤其是肝臟邊緣可見“扇貝樣”壓跡，這可能與大量黏液性腹水在內臟表面產生的壓痕與膠狀團塊有關[21]。然而，由于CT 影像的部分體積效應和軟組織分辨率的限制，不能很好地顯示腹水內的小腫瘤、腫塊內的小分隔或薄壁囊腫[22]。相比螺旋CT，MRI 可發現＜1 cm 的腹膜腫瘤，尤其是增強MR 圖像對腹膜腫瘤敏感度高[23]，也可及早發現PMP。超聲因其成像原理可以很好地區分腹部囊性和實性病變，在PMP 的診斷方面具有一定優勢。

此外，近年來內鏡技術飛速發展，對于胃腸道疾病的診治起到了很大的作用。對于AMN 患者來說，結腸鏡檢查可以起到提示作用，也可盡早活檢明確病理。在李雯等[24]研究中發現，LAMN 患者闌尾開口均呈半球樣隆起，病變表面黏膜良好，開口移位閉塞。黏液腺癌表現為闌尾開口黏膜粗糙、糜爛、僵硬，充氣后或活檢時滲血明顯。

2.3 分子標志和免疫組化 諸多研究顯示[25-27]，TP53過表達在AMN 的癌變過程中起著重要作用，除了TP53 突變外，KRAS 和GNAS 的改變可能是AMN共有的。除此之外，闌尾黏液腺癌和印戒細胞癌還具有更復雜的突變特征，并且傾向于具有更多的基因突變。

在免疫組化方面，有研究顯示[28]，幾乎所有闌尾上皮性腫瘤均表達CK20 和MUC2，1/3 的病例中CK7 呈陽性，大約一半的病例中可檢測到MUC1和MUC5AC。GNAS 基因和KRAS 基因突變在LAMN中較為常見[29]。另一項研究[30]表明，對于由結腸和闌尾引起的黏液性腫瘤，最敏感的標志物是CDX2（91.7%），而最特異的標志物是SATB2（98.0%）。近期文獻[31]也有類似觀點，表示上皮性闌尾腫瘤通常對MUC2、CK20 和CDX2 染色呈陽性，并且SATB2蛋白的表達可用作闌尾腫瘤起源的生物標記。但由于目前AMN 的發病機制尚未明確，關于該疾病基因突變方面還有待更進一步的研究。

3 治療

由于AMN 較為罕見，且尚無明確的治療指南，其治療方式主要取決于腫瘤分期及是否伴有PMP。目前，單純局限的AMN 可以行單純闌尾切除術，但在切除時不慎發生的醫源性闌尾破裂可能會將可治愈的情況轉變為轉移性情況，治療方式將發生很大改變。中晚期患者可根據實際情況選擇擴大盲腸切除術、右半結腸切除術或腹腔聯合臟器切除術，和/或輔以化療等其他綜合治療手段，具體手術方式還存在爭議。

3.1 手術治療 由于分化良好的局限性闌尾腫瘤淋巴結播散的發生率＜2%，行單純的闌尾切除術足以解決問題[2]。Young S等[32]從2006-2017 年14 個不同醫療中心的患者中篩選出138 例符合條件的患者進行多中心隊列研究，發現與盲腸切除術和右半結腸切除術相比，行單純闌尾切除術的AMN 患者的5年總生存率和疾病特異性生存率相似。這表明，更為廣泛的手術切除范圍似乎并不能獲得更好的生存優勢。在針對LAMN 的研究[33]和低級別闌尾黏液腺癌的研究[34]中也有類似的結論，但尚未被國際認可。總的來說，AMN 患者手術范圍的確定仍需要更為深入的研究和臨床驗證。有研究表明[35]，已經發生腹膜播散的黏液性闌尾腫瘤患者行右半結腸切除的生存率與行單純闌尾切除術相似。除非術中快速冰凍切片病理檢查顯示闌尾或遠端回結腸淋巴結轉移或者腫瘤切緣（腫瘤細胞或非細胞黏蛋白）陽性，否則應避免擴大行右半結腸切除術，術中盡量做到無腫瘤殘留，但此結論仍有待進一步證實。

Sugarbaker PH等[36]首次提出以腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）結合腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的綜合治療方式處理腹膜腫瘤，現逐漸成為由AMN引起的繼發性腹膜疾病的主要治療方式。CRS 是一種復雜的外科手術，包括腹膜切除術和受累內臟切除術，術中盡量完全清除可見的原發病灶和轉移灶，可能縮小腫瘤殘余灶盡。腹膜癌指數（peritoneal cancer index，PCI）評分是用以評估腹部探查過程中腫瘤負荷的標準參數，Sugarbaker 標準PCI 評分[37]將腹部分為13 個區域，按病灶大小進行評分，這對于進行完全性CRS 具有重要意義。細胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）可用以評估PMP患者的預后，是評估腫瘤切除效果的客觀定量指標和獨立的預后因素，也已成為標準化CRS 的重要組成部分[38]。

3.2 化學療法 目前，國際上逐漸形成以CRS 輔以圍手術期腹腔內化療的綜合治療方式處理PMP 的臨床共識。有觀點表示針對不同級別的PMP 均需行規范性CRS+HIPEC 治療[4]。HIPEC 指在CRS 完成后吻合重建之前，經腹壁放置閉式引流管，向腹腔內灌注加熱后的化療藥物并使其在腹腔內保持41 ℃～42 ℃，以清除CRS 術后殘留的微小癌細胞。HIPEC提供了區域性的腹腔內熱化療，對全身影響較小。但HIPEC 給藥劑量、維持濃度、時間和溫度等參數仍存在爭議。常用絲裂霉素C 的方案主要有Sugarbaker 方案、三重給藥方案、濃度基礎方案，使用奧沙利鉑的方案主要有Elias 大劑量奧沙利鉑方案、Glehen 中等劑量奧沙利鉑方案和維克森林大學奧沙利鉑方案等[39]，這些方案也并未達到統一共識[38]。Quénet F 等[40]進行的一項三期臨床試驗顯示，將HIPEC 加入到CRS 中并無總生存益處，并且聯合使用該手術后晚期更易產生并發癥。該數據表明，單純的CRS 應該是治療結直腸腹膜轉移的基礎。由于目前數據尚不足以推薦CRS+HIPEC，但鑒于替代治療選擇有限，許多患者仍接受該方案治療[41]。全身化療在闌尾腫瘤中的作用證據有限，目前證據顯示LAMN 和低級別的闌尾起源的腹膜癌對全身化療反應很小甚至沒有反應[42]。但專家共識中指出，對于無法切除的腫瘤或不適合手術的患者，仍可應用姑息性全身化療[38，42]。

4 總結

AMN 發病率較低，但由于其早期臨床癥狀不典型，誤診率較高。臨床醫生需對可疑闌尾腫瘤患者提高警惕，提高確診率，使患者盡早得到有效的治療。近年來，隨著對AMN 認識的不斷提高，國際學者們不斷明確AMN 相關術語，病理分類及定義也愈加詳細，但仍未確立統一的診斷和治療標準，其有效性也未得到科學驗證。

充分的術前評估有助于制定完備的手術及后續治療方案。術前血清學檢查和B 超、CT/MRI 等影像學檢查以及分子免疫學檢查等為臨床醫師提供了有效的確診手段。在早期AMN 患者手術過程中，術者需要謹慎操作，爭取一期手術時完整切除腫瘤組織，避免破壞局限的腫瘤造成腹腔種植轉移，同時盡可能做到切緣陰性。對于已有其他腹腔臟器轉移或者形成PMP 的患者，則需要根據實際情況選擇CRS/+HIPEC 治療。無法行手術治療的患者也可以針對患者病情行姑息性化療。術中快速冰凍病理和術后常規病理有助于明確患者腫瘤類型，值得注意的是，病理醫師需要明確區分闌尾腫瘤和回盲部腫瘤的組織來源，提高診斷準確率。在病程中，需要加強AMN患者圍手術期管理，減少手術并發癥，提高患者生存率，做好長期隨訪工作以便了解AMN 預后。

目前，國際上很多關于AMN 的學術研究都是回顧性臨床分析，缺乏前瞻性臨床試驗證據，診斷標準、手術范圍、化療方案等都未形成統一標準，還有待于臨床多中心、多學科之間的交流與合作和深入研究，探討并確定詳細的診療指南，以此提高國際上關于AMN 的臨床資料共享度，更好地造福AMN 患者。