腫瘤相關巨噬細胞在腫瘤中的作用及治療策略研究

胡香萍

（天津市濱海新區大港醫院腫瘤科，天津 300270）

腫瘤相關巨噬細胞（tumor associated macrophage，TAM）由腫瘤組織中浸潤的炎癥細胞和多種相關的組織細胞組成，也是腫瘤微環境中重要的免疫細胞，其通過調控腫瘤微環境介導腫瘤進展。腫瘤的發生到發展、轉移，TAM 發揮著重要的作用，其數量與多種腫瘤的惡性程度、不良預后具有密切的相關性[1]。隨著TAM 與惡性腫瘤之間關系的不斷被揭示，TAM 被認為是腫瘤的潛在治療靶點。同時關于TAM 極化相關的信號分子、轉錄因子、表觀遺傳學變化、小分子核糖核酸等方面研究也取得了較大的進展[2]。本文對TAM 的起源和類型、在腫瘤微環境中的作用、對腫瘤進展的影響、對腫瘤化療和放療療效的影響以及治療策略進行綜述，為腫瘤發病機制、治療策略的研究提供啟示和參考。

1 TAM 的起源和分型

1.1 TAM 的起源 巨噬細胞最初發現主要來源于骨髓，并由單核吞噬細胞系分化，在實體瘤中均有表達。目前，巨噬細胞的起源眾說紛紜，無明確定論，已經達成共識的有：可能是由早期胚胎前體祖細胞，在發育過程中播種到組織中，形成獨立的種群；或者由成人造血干細胞派生的循環單核細胞。研究認為[3]，TAM 主要來源癌變過程中吞噬細胞的表型變化或激活狀態變化以及腫瘤生長過程中，誘導單核細胞發生明顯的分化階段，從而形成巨噬細胞，即腫瘤誘導的TAM。因此，不同巨噬細胞會在腫瘤中共存，不同細胞種群可能存在一個特點的腫瘤階段，如組織駐留的TAM 主要在腫瘤生長早期階段，誘導的TAM 主要在腫瘤后期階段。此外，除了募集外周巨噬細胞，腫瘤細胞或間質細胞還可以通過分泌IL-10 直接誘導單核細胞分化成巨噬細胞而非樹突狀細胞。同時，CCL2 和高乳酸營造的缺氧條件可以促進TAM 的浸潤。但是目前關于巨噬細胞在不同類型腫瘤、不同分期腫瘤中的作用還不明確，且具體作用需要進一步探究證實。

1.2 TAM 的分型 研究報道[4]，在微腫瘤內環境中，基質細胞和腫瘤分泌的趨化因子（集落刺激因子1）會使外周單核細胞被招募至腫瘤局部，并被分化為TAM。該結論提示來自卵黃囊或者骨髓的大多數巨噬細胞集落刺激因子1（CSF1）是其主要調節因子和趨化因子。研究發現[5]，趨化因子CCL2 與其受體發生結合，會介導單核細胞招募至原發和轉移的腫瘤中，該結論也進一步證實了以上研究結果。由此可見，TAM 依據不同活化類型、微環境中的不同作用，可分為典型的活化M1 型和交替活化的M2 型。而目前巨噬細胞可極化分為M1 型或M2 型巨噬細胞。M1 型TAM 主要包括促炎性細胞因子、免疫刺激性細胞因子，且均會參與Ⅰ型輔助性（Th1）細胞反應。從該特點分析，TAM 更類似于M2 型巨噬細胞，即替代激活的巨噬細胞。M2 型TAM 可由Th2細胞因子激活，如炎癥細胞因子。目前，已經對M1型和M2 型TAM 的作用進行了研究，前者主要具有抗菌、免疫刺激特性，后者具有抑制T 細胞反應，促進腫瘤細胞生長、進展、轉移等作用[6]。研究發現[7]，在組織駐留的TAM 不是同一亞群，而是功能、表型相似的一組的細胞群，且該研究發現這些細胞存在較多的非終末分化。因此，駐留組織的TAM 不能定義為簡單的極化類型。通過以上分析，可以認識到TAM 本身表型主要是由組織環境進行調控，不同來源可能影響其基因的表達。研究發現[8]，多種腫瘤細胞分泌因子均可促進巨噬細胞向M2 型極化，從而促進腫瘤細胞生長。而有研究指出[9]，結腸癌細胞來源集落刺激因子可促進巨噬細胞的極化、招募。

由此可見，在腫瘤組織中，M1 型或M2 型極化的TAM 是一個連續功能狀態下的不同極端，TAM表型發生動態變化也是腫瘤發生、發展、轉移的過程。同時TAM 亞群對不同腫瘤均具有一定的促進作用，且在不同腫瘤組織中的不同區域，其分布、功能存在顯著特點。因此，TAM 具有M1 型和M2 型標志物混合表型表達，且巨噬細胞的發生和解剖部位決定其生態位，并可指示其特定的表型和功能極化。

2 TAM 在腫瘤微環境中的作用

在腫瘤微環境中，存在多種細胞因子，而多種細胞分泌因子可調節巨噬細胞極化，如TAM、T 淋巴細胞、樹突細胞等。其中TAM 屬于免疫抑制細胞，可分泌和合成多種細胞因子，進而對腫瘤微環境產生廣泛的影響。

2.1 TAM 的免疫抑制作用 有研究指出[10]，正常組織巨噬細胞會裂解為腫瘤細胞，并且呈遞相關抗原給T 細胞，進一步刺激T 細胞和自然殺傷細胞的抗腫瘤作用。因此，巨噬細胞可能具有一定的活性。但是TAM 無該活性，不具有抗腫瘤免疫效應。研究指出[11]，TAM 分泌的部分趨化因子和細胞因子可抑制腫瘤浸潤的T 細胞和自然殺傷細胞的抗腫瘤作用。同時，TAM 可與中性粒細胞、相關樹突細胞、骨髓源性抑制細胞發揮協同作用，從而改善免疫抑制腫瘤微環境。針對以上研究結果，臨床選擇抑制具免疫抑制腫瘤作用的TAM，可能會一定程度預防腫瘤轉移、進展。但是具體的有效性、安全性還需要進一步的探究。

2.2 TAM 的刺激血管和淋巴管生成作用 腫瘤新生血管的生成需要多個環節來完成，多個因素均會影響血管的生成，常見的影響因素包括缺氧、血管生存因子、趨化因子等。TAM 會釋放促血管生成因子，還可以合成Wnt 蛋白家族7B 抗體[12]。研究證實[13]，TAM 會為腫瘤微環境提供前機制金屬蛋白酶-9（proMMP-9）。而proMMP-9 屬于血管生成誘導因子，對腫瘤血管的生成、轉移具有重要的作用。由此可見，腫瘤微環境中釋放的多種因子會促進血管生成，以增加腫瘤中微血管的密度，進而維持腫瘤細胞的增殖和轉移。另有研究發現[14]，TAM 可以表達VEGF因子C 和D，說明TAM 與腫瘤的淋巴管生成也具有密切的相關性，進一步提示M2 極化的TAM 可能與腫瘤的淋巴管生成有顯著的相關性。因此，TAM 可以通過VEGF-C 或VEGF-D 產物，促進淋巴結的淋巴管生成。

2.3 TAM 調節腫瘤干細胞的表型和功能 腫瘤干細胞是腫瘤組織中唯一可產生異質性的腫瘤細胞，且具有自我更新能力的細胞。當前，已發現TAM 對腫瘤干細胞的功能、表型具有一定的可塑性。同時隨著不斷地研究證實，腫瘤干細胞和TAM 具有一定相互關系，但是具體的關系還未明確[15]。TAM 可釋放一定量的乳脂球蛋白，從而激活腫瘤干細胞特異性路徑，并強烈增強腫瘤干細胞的耐藥性和致瘤性。此外，研究發現[16]，在膠質瘤干細胞中，TAM 具有顯著的調節作用，可促進轉化生長因子-β1 快速表達，進而增強膠質瘤陽性干細胞侵襲。

3 TAM 對腫瘤進展的影響

TAM 作為腫瘤微環境中的主要免疫細胞，對腫瘤的發展具有顯著作用。有研究[17]分析乳腺癌患者巨噬細胞表達情況，通過對免疫細胞標記（CD80 為促炎TAM 標記，CD163 為抗炎TAM 標記），觀察TAM 的表型、分布特點，結果顯示TAM 陽性CD163分布于腫瘤侵襲前沿，CD80 陽性TAM 幾乎全部分布于相鄰正常黏膜。該結論進一步證實，微環境刺激不同，TAM 會發生不同極化方式，從而對腫瘤進展表現出不同的影響。另有研究發現乳腺癌低生存率與TAM 高密度具有密切的關系，且惡性表型與TAM 浸潤程度相關[18]。該結論提示TAM 浸潤程度可一定程度反映乳腺癌的預后和惡性程度，臨床可將其作為乳腺癌預后的判斷指標。TAM 浸潤程度可能會參與乳腺癌的惡性表達，甚至是降低其生存率，但是具有一定的局限性。有研究[19]分析90 例乳腺癌患者預后的影響因素，結果顯示TAM 的CD163 陽性浸潤程度與預后不良密切相關，且發現M1/M2 巨噬細胞比值具有一定的預測價值，與患者無進展生存率呈正相關（P＜0.05），提示M1/M2 巨噬細胞比值越高，患者總體生存率越高。因此，TAM 陽性CD163浸潤是腫瘤發展的關鍵，可為臨床的轉移、診斷、治療提供一定參考。總之，TAM 不僅會影響局部微環境，還會對全身巨噬細胞產生不同影響，從多個途徑導致腫瘤的進展。

4 TAM 對腫瘤化療和放療療效的影響

4.1 TAM 降低化療效果 目前，已有相關顯示TAM會降低化療療效，但是具體的作用機制尚存在爭議。有研究指出[20]，乳腺癌患者化療不良反應與腫瘤組織中CD68 陽性、CD163 陽性的TAM 浸潤相關。由此可見，TAM 對腫瘤化療療效可能產生不良影響。有學者認為可能是由于TAM 會通過招募作用到達腫瘤細胞，從而刺激腫瘤細胞快速表達胞苷脫氧酶，從而快速分解化療藥物，降低化療藥物對腫瘤細胞的敏感性，進而影響化療療效[21]。研究指出[22]，TAM通過炎性因子信號通路，可誘導乳腺腫瘤化療耐藥性，進而一定程度降低化療效果。另外也有研究顯示[23]，在非小細胞肺癌治療中，進展性患者TAM 計數明顯高于非進展期患者，高TAM 計數與無進展生存率較低顯著相關，提示TAM 與化療治療反應能力下降相關。

4.2 TAM 對放療療效的不良影響 放療會使TAM 大量招募至腫瘤細胞，進而可能會影響腫瘤細胞對放療的效果。研究發現[24]，腫瘤放療不良反應與高TAM具有相關性，但是具體的相關性還存在爭議。研究指出[25]，放療后巨噬細胞會誘導腫瘤細胞血管生產，并增強腫瘤細胞的清洗線。分析認為可能是由于靶向TAM 相關信號，可能會增強TAM 的作用，刺激CSF1 因子活性。但是放療后腫瘤細胞和基質細胞之間的相互作用仍不明確，具體的作用機制還需要臨床不斷探索。

5 TAM 的針對性治療策略

5.1 阻斷TAM 上抑制性受體信號 目前，集落刺激因子-1 是一種支持單核細胞和巨噬細胞群分化、增殖和功能的細胞因子。臨床研究顯示[27]，單獨應用集落刺激因子-1 阻斷劑已被證實不足以清除腫瘤，在阻斷CSF-1 的同時應用化學療法或檢查點阻斷劑可以提升其抗腫瘤效率。因此，阻斷TAM 上抑制性受體信號，對各種腫瘤具有特異性抑制M2 型TAM的信號傳遞和存活作用，可有效清除TAM，實現良好的抗腫瘤作用。

5.2 抑制巨噬細胞向腫瘤細胞聚集 有研究指出[28]，多羥基化富勒烯醇可調節TAM 的表型，進而抑制巨噬細胞向腫瘤細胞聚集。臨床可通過多羥基化富勒烯醇進行腫瘤免疫治療，以抑制腫瘤的增殖、轉移、浸潤，也為TAM 免疫療法提供了新的方向。在抗腫瘤活性藥物方面的研究中，靶向TAM 藥物具有重要的作用。通過改善腫瘤微環境中的營養物質，影響TAM 代謝，進一步影響TAM 功能[29]。主要在于M2型TAM 引起的異常脈管系統是腫瘤的關鍵標志之一，腫瘤血管異常會改變腫瘤促進微環境，并促進TAM 的轉移。因此，血管異常也是抗腫瘤治療的潛在方法重點。

5.3 促進TAM 向抗腫瘤方向的再極化 促進TAM向抗腫瘤方向的再極化是指特異性促進M2 型TAM向具有抗腫瘤作用的M1 型TAM 轉化。薛惠文等[30]研究發現，β-泛酸鈉可促進TAM 向M1 型轉化，從而抑制腫瘤細胞的增生、轉移、浸潤，進而提高放療敏感性，提升放療療效。由此可見，巨噬細胞的功能可塑性會在病理條件下改變環境刺激，將M2 型TAM 再極化為腫瘤抑制表型，該項研究為腫瘤的治療提供了新的方向。同時，β-泛酸鈉可與化療、放療藥物聯合應用，從而發揮更優的抗腫瘤作用，是一種具有較高價值的治療方案。研究發現[29]，TAM 在鐵平衡中具有重要的作用，細胞內鐵超載可導致TAM向M1 型表型轉化。因此，靶向TAM 可通過調節鐵平衡，促進M2 型TAM 向M1 型轉化，進而抑制腫瘤進展期，一定程度延長患者的生存期。另有研究指出[31]，唑來膦酸的抗血管生成作用部分是依靠將促血管生成的M2 型TAM 復制成抑制性M1 型TAM。該結論也證實了上述結果。總之，探索調控腫瘤細胞和TAM 代謝變化的復雜關系，是腫瘤免疫治療的新方向，雖然已經有了初步研究成果，但臨床應用還需要深入探究。

6 總結

TAM 是一個復雜的異質性細胞群，存在于多種腫瘤中，對腫瘤的惡性化具有促進作用。因此可作為有效的治療靶點，并且有潛力成為腫瘤免疫治療的新方向。目前臨床對TAM 在腫瘤內的特異性、異質性表型特點已有一定的認識，這可為臨床個體化方案治療提供一定的參考。但是關于TAM 的代謝程序尚未完全明確，其仍然是今后的研究重點。同時TAM 的靶向治療聯合傳統治療方法可作為治療腫瘤的研究新方向，為腫瘤的治療提供參考。