胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑對(duì)改善2型糖尿病伴代謝相關(guān)脂肪性肝病患者糖脂水平及肝臟脂肪含量的影響

曾煉坤 陳丹丹 熊靜妮 蔣 嬋 劉雪芳 夏碧文 吳學(xué)敏

1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東廣州 511300；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院 （福田）內(nèi)分泌科，廣東深圳 518000

2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）已成為困擾中老年群體的主要疾病之一，其發(fā)病機(jī)制源于機(jī)體胰島素分泌不足或不敏感，導(dǎo)致血糖持續(xù)性升高[1]。發(fā)展至后期會(huì)出現(xiàn)各種并發(fā)癥，代謝相關(guān)脂肪性肝病（metabolism-related fatty liver disease，MAFLD）便是其中一種，其是以肝細(xì)胞彌漫性脂肪變?yōu)橹饕±硖卣鞯倪M(jìn)展性肝病，對(duì)肝臟損傷較大，發(fā)展至后期甚至?xí)霈F(xiàn)肝硬化肝癌等問(wèn)題[2]。因此有效地改善患者糖脂水平及肝臟脂肪含量是治療此類(lèi)疾病的根本[3]。本研究以廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院及廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（福田）2019年1月至2020年1月收治的90例T2DM伴MAFLD患者為研究對(duì)象分析胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑對(duì)相關(guān)治療的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年1月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院及廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（福田）收治的90例T2DM伴MAFLD患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為研究組與對(duì)照組，每組各45例。研究組男24例，女21例，年齡37～81歲，平均（59.29±8.14）歲，體重52～82 kg，平均（65.82±6.77）kg，病程1～15年，平均（5.43±1.30）年；對(duì)照組男23例，女22例，年齡38～80歲，平均（59.01±7.78）歲，體重51～82 kg，平均（64.96±6.78）kg，病程1～16年，平均（5.39±1.45）年。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①以《中國(guó)2型糖尿病防治指南》為標(biāo)準(zhǔn)診斷，患者患T2DM同時(shí)伴MAFLD；②患者及家屬對(duì)研究?jī)?nèi)容明確，并簽字同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者患有其他功能障礙性疾病；②患者無(wú)法有效表達(dá)，不利于后期跟蹤研究；③有高血壓等其他類(lèi)型并發(fā)癥；④研究期間服用其他影響結(jié)果的治療類(lèi)藥品。本研究已通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理研究會(huì)完成備案及審核。

1.2 治療方法

①對(duì)照組口服鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370）進(jìn)行治療，初始250 mg/次，2～3次/d，可以根據(jù)患者的治療情況進(jìn)行藥量調(diào)整，每日總劑量可調(diào)整至1000～1500 mg，最多不可超過(guò)2000 mg。

②研究組使用利拉魯肽注射液[諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20110026]進(jìn)行治療，皮下注射，1次/d，根據(jù)患者情況選擇腹部、大腿、上臂等部位，時(shí)間可任意選擇，但每日時(shí)間需固定，在改變注射部位和時(shí)間時(shí)無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。起始劑量0.6 mg/d，至少1周后可調(diào)整劑量至1.2 mg/d。預(yù)計(jì)一些患者可能會(huì)將劑量從1.2 mg增加至1.8 mg，但每日劑量不可超過(guò)1.8 mg。

兩組治療療程共90 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①對(duì)比分析兩組患者治療前后血糖變化，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定FPG、2 h PBG（檢測(cè)均使用美國(guó)Beckman Coulter Au5800全自動(dòng)生化分析系統(tǒng)），美國(guó)伯樂(lè)公司（Bio-RAD）離子交換高壓液相糖化血紅蛋白分析系統(tǒng)Bio-RAD VARANT及Bio-RAD公司配備的試劑盒測(cè)定HbA1C；②對(duì)比分析兩組患者治療前后血脂變化情況[4]：采用酶比色法測(cè)定TG、TC，可溶法測(cè)定LDL-C、HDL-C；③對(duì)比分析兩組患者治療前后的肝臟脂肪含量差異：研究采用美國(guó)GE 3.0T超導(dǎo)磁共振，無(wú)創(chuàng)定量診斷肝臟脂肪含量的金標(biāo)準(zhǔn)氫質(zhì)子磁共振波譜法（1H-MRS）對(duì)患者肝臟進(jìn)行掃描檢測(cè)，并應(yīng)用GE SAGE分析軟件處理數(shù)據(jù)；④療效評(píng)價(jià)：治療后HbA1C降低1%以上或FPG降低超過(guò)30%，TG、TC或LDL-C下降25%，HDL-C升高25%視為顯效；治療后HbA1C降低0.5%～1%或FPG降低10%～30%，TG、TC或LDL-C下降15%，HDL-C升高15%視為有效；治療后HbA1C降低少于0.5%或FPG降低10%以下，TG、TC或LDL-C下降10%，HDL-C升高10%視為無(wú)效。治療有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后FPG、2 h PBG、HbA1c情況比較

兩組患者治療前后FPG、2 h PBG以及HbA1C的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；兩組患者治療后均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），兩組患者治療后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后FPG、2 h PBG、HbA1c情況比較（±s）

表2 兩組患者治療前后FPG、2 h PBG、HbA1c情況比較（±s）

注 FPG：空腹血糖；2 h PBG：餐后2 h血糖；HbA1C：糖化血紅蛋白

組別 n FPG（mmol/L） 2 h PBG（mmol/L） HbA1C（%）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值研究組45 7.4±1.3 5.5±1.0 7.771 0.000 11.9±3.2 6.7±1.6 9.750 0.000 8.5±1.2 6.5±1.0 8.529 0.000對(duì)照組45 7.5±1.6 5.2±1.2 7.714 0.000 11.7±3.4 6.9±2.8 7.310 0.000 8.7±1.4 6.8±1.3 6.671 0.000 t值 0.325 1.288 0.287 0.416 0.728 1.227 P值 0.746 0.201 0.776 0.678 0.469 0.223

2.3 兩組患者治療前后血脂變化情況比較

兩組患者治療前TG、TC、LDL-C、HDL-C比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后研究組TG、TC、LDL-C均低于對(duì)照組，HDL-C高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血脂變化情況比較（mmol/L，±s）

表3 兩組患者治療前后血脂變化情況比較（mmol/L，±s）

注 TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

2.4 兩組患者肝臟脂肪含量比較

治療前兩組患者肝臟脂肪含量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者肝臟脂肪含量比較（±s）

表4 兩組患者肝臟脂肪含量比較（±s）

組別 n 治療前 治療后 t值 P值研究組 45 83.65±12.39 70.65±8.26 5.856 0.000對(duì)照組 45 82.17±12.03 77.32±9.62 2.112 0.038 t值 0.574 3.529 P值 0.567 0.001

3 討論

T2DM會(huì)引發(fā)多種并發(fā)癥，尤其是全身性、終生性癥狀，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量[5]。而伴代謝相關(guān)脂肪性肝病（又稱(chēng)非酒精性脂肪性肝病，NAFLD），則會(huì)進(jìn)一步加重患者負(fù)擔(dān)，兩種疾病存在一定的發(fā)病關(guān)聯(lián)性。MAFLD除引發(fā)脂肪性肝炎外還可以加重或誘發(fā)胰島素抵抗，加重糖尿病的發(fā)病情況。有效的治療方案至關(guān)重要[6-7]。

二甲雙胍是各大指南推薦T2DM患者降糖治療的一線降糖藥物，患者使用后可以增加周?chē)M織對(duì)胰島素的敏感性，促進(jìn)胰島素介導(dǎo)對(duì)于葡萄糖的利用效率。同步狀態(tài)下，非胰島素依賴(lài)的組織利用葡萄糖的效率也會(huì)更高，尤其是一些高消耗機(jī)體部位如腦、腎髓質(zhì)、腸道等，從而減弱肝糖輸出，降低腸壁細(xì)胞葡萄糖攝入率[8-10]，從而在降低血糖的同時(shí)避免過(guò)度的脂肪攝入。利拉魯肽作為一種GLP-1類(lèi)似物，與人GLP-1比較，兩者有97%的序列同源性，相當(dāng)于內(nèi)源性腸促胰島素激素，可以使得胰腺β細(xì)胞根據(jù)葡萄糖濃度來(lái)調(diào)節(jié)分泌胰島素[11]。經(jīng)皮下注射給藥后，會(huì)增加環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的含量，有效調(diào)節(jié)胰高糖素分泌，血糖高時(shí)抑制分泌，低時(shí)促進(jìn)分泌。GLP-1改善MAFLD機(jī)制的探討為目前的研究熱點(diǎn)，鼠和人的肝細(xì)胞均存在GLP-1受體的表達(dá)，GLP-1可通過(guò)激活人肝癌細(xì)胞上的GLP-1受體使cAMP升高，經(jīng)胰島素信號(hào)通路改善人肝癌細(xì)胞脂肪沉積[12]。在非肥胖MAFLD小鼠模型肝臟細(xì)胞上的GLP-1受體的表達(dá)均下降，使用GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)結(jié)合GLP-1受體，使其活化能抑制肝細(xì)胞內(nèi)脂肪合成基因的表達(dá)，從而促進(jìn)脂肪酸氧化，逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積[13-14]。同時(shí)利拉魯肽能夠有效延長(zhǎng)胃排空時(shí)間，通過(guò)減輕饑餓感和能量攝入降低體重和體脂量的作用[15-16]。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組與研究組治療后FPG、2 h PBG及HbA1C均能有效降低，但兩組在治療后降糖療效兩兩比較差異不顯著。TG、TC、LDL-C、HDL-C是檢驗(yàn)脂肪肝患者肝功能的有效表征，研究組血脂降幅較對(duì)照組更優(yōu)，說(shuō)明利拉魯肽對(duì)于肝臟脂類(lèi)代謝有一定的促進(jìn)作用，而研究組肝臟脂肪含量更低，更進(jìn)一步證明了此結(jié)論。本研究提示，GLP-1受體激動(dòng)劑除降糖作用外，還有降低血脂改善MAFLD的作用，其機(jī)制可能是通過(guò)其受體，抑制肝細(xì)胞內(nèi)脂肪合成基因的表達(dá)，從而在臨床上起到有效改善T2DM伴MAFLD患者的糖脂水平及降低肝臟脂肪含量的作用，有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。