達格列凈治療2型糖尿病并冠心病患者的臨床效果及對患者凝血功能的影響

辛 麗

遼寧省鞍山市中心醫院心內科，遼寧鞍山 114000

2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）是一種代謝性疾病，患者長期存在高血糖、胰島素抵抗、血脂異常、內皮損傷、纖溶改變等，多可導致各臟器的大血管和微血管病變，其中冠心病（coronary heart disease，CHD）是T2DM 患者常見的大血管病變，嚴重危害患者身體健康[1]。調查顯示，T2DM 患者心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD） 患病率為6.9%～40.8%，其中CHD 患病率為4.7%～37.0%，院內CVD 死亡率為5.6%～10.8%，與沒有CVD 的患者相比，住院T2DM 患者因CVD 導致的醫療費用增加50%以上[2]。目前臨床常用的降糖藥物在降糖方面具有良好的效果，但是很少具有顯著的心血管益處[3]。達格列凈是國內首個鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i），通過抑制腎臟近端小管對葡萄糖的重吸收增加腎臟葡萄糖的排出而發揮降糖作用，可以降低心血管死亡和心力衰竭再入院率，對心血管結局的預防和治療已顯示出有利的效果[4]。但達格列凈對于T2DM 并CHD 患者（type 2 diabetes coronary heart and disease，T2DM/CHD）作用的研究較少。本研究選取鞍山市中心醫院收治的86 例T2DM/CHD 患者作為研究對象，通過在T2DM/CHD 患者中的隨機對照研究，旨在探討達格列凈治療T2DM/CHD患者的臨床效果及對患者凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月至2021年3月鞍山市中心醫院收治的86 例T2DM/CHD 患者作為研究對象，根據隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，每組各43例。對照組中，男25 例，女18 例；年齡53～78 歲，平均（60.71±5.61）歲；T2DM 病程1～16年，平均（6.73±2.86）年。觀察組中，男21 例，女22 例；年齡50～82 歲，平均（61.25±6.37）歲；T2DM 病程2～19年，平均（7.02±3.37）年。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經鞍山市中心醫院醫學倫理委員會審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：患者同時符合CHD 診斷標準[5]及T2DM診斷標準[6]；患者的CHD 和T2DM 病程均超過3 個月。排除標準：其他類型糖尿病；糖尿病酮癥酸中毒或高滲狀態患者；凝血系統功能障礙患者；心、腎功能異常患者；甲狀腺功能異常患者；惡性腫瘤、心肌病或心力衰竭患者；既往有冠狀動脈支架置入或旁路移植手術病史者；長期服用影響凝血功能的藥物者；對本研究藥物過敏者。

1.3 治療方法

兩組患者均控制飲食，制定運動計劃，進行降壓、調脂及抗血小板等藥物治療。

1.3.1 對照組 對照組患者應用鹽酸二甲雙胍（山西好醫生制藥有限公司，生產批號：1420656，規格：0.25 g）治療，0.5 g/次，餐中或餐中即刻口服，2～3 次/d。

1.3.2 觀察組 觀察組患者在對照組基礎上加用達格列凈片（阿斯利康制藥有限公司，生產批號：2007243，規格：10 mg）治療，10 mg/次，晨起口服，1 次/d。

兩組均持續用藥3 個月。

1.4 觀察指標及評價標準

采集兩組患者治療前后的血樣，應用7180 全自動生化分析儀（日本日立）檢測空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）檢測。應用酶化學發光法測定兩組患者治療前后的空腹胰島素（fasting insulin，FINS）水平。采用RAC-050 型全自動凝血分析儀（中國雷杜）檢測凝血酶時間（thrombin time，TT）、部分活化凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，APTT）。采用酶聯免疫吸附法檢測兩組患者治療前后的D-二聚體（D-dimer，D-D）、免疫濁度法檢測纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血糖、血脂指標的比較

兩組患者治療前的FPG、HbA1c、FINS、TG、TC、HDL-C、LDL-C 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的FPG、HbA1c、FINS、TG、TC、LDL-C水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的HDL-C 高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的血清FPG、HbA1c、FINS 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的HDL-C 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后血糖、血脂指標的比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血糖、血脂指標的比較（±s）

組別 FPG（mmol/L） HbA1c（%） FINS（mmol/L） TG（mmol/L） TC（mmol/L） HDL-C（mmol/L） LDL-C（mmol/L）對照組（n=43）治療前治療后t 值P 值觀察組（n=43）治療前治療后t 值P 值9.26±1.75 7.96±0.85 4.382＜0.001 9.65±1.56 7.56±0.85 7.714＜0.001 14.83±1.65 11.21±1.15 11.803＜0.001 5.08±0.83 4.13±0.61 6.048＜0.001 7.52±0.91 5.93±0.67 9.226＜0.001 1.09±0.35 1.43±0.38 4.316＜0.001 7.03±1.15 3.73±0.78 16.544＜0.001 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值9.33±1.62 6.81±0.71 9.343＜0.001 0.192 0.848 6.809＜0.001 9.57±1.28 6.87±0.51 12.850＜0.001 0.260 0.796 4.565＜0.001 14.62±1.73 10.23±0.96 14.550＜0.001 0.576 0.566 4.290＜0.001 5.01±0.76 2.38±0.35 16.152＜0.001 0.408 0.684 16.317＜0.001 7.48±0.86 4.09±0.56 21.611＜0.001 0.209 0.835 13.818＜0.001 1.07±0.26 1.82±0.57 7.850＜0.001 0.301 0.764 3.733＜0.001 7.09±1.37 2.61±0.52 20.048＜0.001 0.330 0.742 7.834＜0.001

2.2 兩組患者治療前后凝血功能指標的比較

兩組患者治療前的TT、PT、D-D、FIB 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的D-D、FIB 低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的TT、PT 長于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的D-D、FIB 低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的TT、PT 長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后凝血功能指標的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后凝血功能指標的比較（±s）

組別 APTT（s） PT（s） D-D（mg/L） FIB（g/L）對照組（n=43）治療前治療后t 值P 值觀察組（n=43）治療前治療后t 值P 值23.02±3.18 27.23±2.52 6.511＜0.001 11.27±1.65 12.86±0.73 5.124＜0.001 1.86±0.79 1.32±0.56 3.657＜0.001 7.16±1.23 5.02±0.87 9.314＜0.001 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值23.73±3.82 31.95±2.37 11.990＜0.001 0.937 0.352 8.947＜0.001 10.93±1.76 13.75±0.51 10.092＜0.001 0.924 0.358 2.542 0.013 1.81±0.62 0.77±0.31 9.838＜0.001 0.326 0.745 5.635＜0.001 7.11±1.35 2.51±0.32 21.741＜0.001 0.180 0.853 17.756＜0.001

3 討論

T2DM 患者由于血糖長期升高和胰島素抵抗引起血管內皮功能障礙，加劇了氧化應激反應，平滑肌細胞、細胞內黏附分子及蛋白、趨化因子、骨形態發生蛋白、 血小板等多種類型的細胞結構和功能發生變化，加速血管損傷和動脈粥樣硬化[7]。二甲雙胍是T2DM 的一線治療藥物，隨著胰島β 細胞功能減退，許多患者顯示出不耐受或血糖控制效果不佳，從而增加相關微血管和大血管并發癥的風險，需要與其他降糖藥物聯合治療[8]。SGLT2i 是一種新型的降糖藥物，可通過改善心臟能量代謝、 減少氧化應激和炎癥反應、逆轉內皮功能障礙、減少泡沫細胞形成和防止血小板活化、改善早期血流動力學等機制改善動脈粥樣硬化的進展，降低大血管并發癥的風險[9]。

本研究結果顯示，治療后，兩組患者的FPG、HbA1c、FINS、TG、TC、LDL-C 水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的HDL-C高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的血清FPG、HbA1c、FINS 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的HDL-C 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示與單純二甲雙胍治療相比，達格列凈聯合二甲雙胍治療T2DM/CHD 患者，血糖控制效果更佳，同時對改善血脂和胰島素水平有明顯優勢，降低心血管疾病的危險因素，減輕糖尿病血管病變的進展[10]。達格列凈因其降糖機制作用機制與胰島β 細胞的功能及組織對胰島素的敏感性無關，對胰島β 細胞具有保護作用，因而不會繼發耐藥[11]。陳春燕等[12-13]研究表明，達格列凈聯合二甲雙胍治療糖尿病較單純的應用二甲雙胍治療在降血糖、血脂以及調節胰島細胞功能方面具有更好的效果，有助于改善機體胰島素抵抗狀態，對于調節胰島細胞功能具有更好的作用。

T2DM 患者常有高血糖、胰島素抵抗及高脂血癥等代謝紊亂，引起血管內皮細胞損傷，導致凝血系統被激活，血小板功能異常及凝血和抗凝血功能障礙，纖溶系統活性降低，患者處于血液高凝狀態[14-16]。T2DM/CHD 患者常伴有纖維蛋白溶解異常和血液高凝狀態[17-20]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的D-D、FIB 低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的TT、PT 長于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的D-D、FIB 低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的TT、PT 長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示達格列凈可通過有效控制血糖、血脂水平改善機體血液高凝狀態，降低血栓栓塞事件發生率和死亡率。這在既往的文獻中鮮少被提及，其具體作用機制還有待進一步研究。張耀頤等[21]研究顯示，達格列凈可通過緩解T2DM 合并頸粥樣硬化患者機體低度炎癥狀態，改善血管炎癥浸潤及糖脂代謝，穩定斑塊，對血管起到保護作用。

綜上所述，達格列凈治療T2DM/CHD 患者療效確切，在改善患者血糖、血脂、機體高凝狀態方面具有明顯優勢。但本研究納入樣本量偏小，且均來自鞍山地區，對研究結果的推廣性和普遍性有一定影響。本研究隨訪時間較短，在以后的臨床工作中可能還需要工作者們總結上述經驗，不斷增加研究的樣本量，延長隨訪時間，以進一步探討達格列凈治療T2DM/CHD 患者的臨床效果及對患者凝血功能的影響