齊拉西酮聯合西酞普蘭治療首發精神分裂癥患者的效果

林雪飛

江蘇省徐州市廣慈醫院精神科，江蘇徐州 221400

首發精神分裂癥指首次發生的精神分裂癥，如果治療不徹底，可以演變成慢性或者遷延性的疾病，對患者的身心健康、社會功能產生嚴重的影響，因此對首發精神分裂癥患者除了急性期的治療之外，還需要關注長期的療效。既往有研究表明齊拉西酮在精神分裂癥急性期的治療效果較好，可有效改善認知功能、情感狀況[1]。精神分裂癥后抑郁的發生率為20%～70%，并且約有50%精神分裂癥后抑郁的患者有自殺觀念或者行為，因此關注精神分裂癥后抑郁對疾病的預后有重要意義[2]。西酞普蘭是一種5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）再攝取抑制劑，是一種新型的SSRIS 類的抗抑郁劑，有研究表明其在精神分裂癥中可有效改善癥狀[3]。精神分裂癥患者除了陰性癥狀、陽性癥狀外，還常常存在認知功能障礙，包含執行功能、學習、記憶、注意及信息處理等領域。其中執行功能障礙較重要，常同時伴有記憶、注意、言語、感覺、運動的技能缺陷[4]。眼動功能是一種生物學指標，反映了患者的是否有認知功能缺陷及程度，是預測精神意志狀態的指標[5]。本研究同時探討齊拉西酮聯合西酞普蘭對眼運動功能和執行功能的影響，為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年1月在徐州市廣慈醫院就診的68 例首發精神分裂癥患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各34 例。觀察組中，男19 例，女15 例；年齡28～61 歲，平均（43.14±6.41）歲；平均病程（6.57±1.21）月。對照組中，男21 例，女13 例；年齡30～58 歲，平均（44.01±5.59）歲；平均病程（6.26±1.18）月。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲得徐州市廣慈醫院倫理委員會批準（批號KYLC-20018-02）。納入標準：①所有患者符合ICD-10 中精神分裂癥的診斷標準[6]；②所有患者均為首次發作、住院前未使用藥物治療；③陽性及陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）[7]總分≥60分。排除標準：①有嚴重心肝腎等臟器功能障礙者；②有腦部器質性疾病者；③有酒精或者藥物依賴史、濫用史；④對本研究藥物過敏者；⑤有其他精神疾病治療史。

1.2 方法

對照組患者采用齊拉西酮（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20061142，生產批號：20171210）治療，具體是起始劑量是20 mg，2 次/d，2 周內增加到治療劑量100～160 mg/d，共治療8 周。

觀察組采用拉西酮與西酞普蘭聯合治療，齊拉西酮用法同對照組，西酞普蘭（山東京衛制藥有限公司，國藥準字H20080599，生產批號：SC20171201）起始劑量為5 mg，1 次/d，2 周內增加到10～15 mg/d，治療8周。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察兩組治療后的治療效果以及眼動能、執行功能以及不良反應。①在治療前、 治療4、8 周使用PANSS 評價兩組患者的治療效果。PANSS 包括陽性癥狀7 個條目、陰性癥狀7 個條目，一般性精神病理16個條目，共3 個維度，30 個條目，每個條目評分1至7 分，根據嚴重程度給予1～7 分，評分越高說明精神癥狀是越嚴重。②兩組患者的眼動功能（exploratory eye movement，EEM）比較。治療前、治療8 周后使用DEM-2000 型眼動檢測儀（津發科技）檢測兩組患者的眼注視點（number of eye fixation，NEF）、反應性探索評分（responsive search score，RSS） 和差別分析值（discrim inant analysis，D 分值）來評估患者的眼動功能[8]。NEF：患者距離小屏幕25 cm，眼光從左側屏幕移到右側的夾角是33°，屏幕中先顯示S 型圖樣（S1），持續15 s，請患者仔細觀察，儀器會自動記錄期間的凝視點，即為視注視點。視注視點數越多，說明患者越正常。RSS：測試完NEF，在屏幕中分別顯示第二以及第三個S 形圖像（S2，S3），與第一個圖像有細微差別，每個圖像請患者注視15 s，請患者觀察，反復詢問其與第一個圖有什么不同，直到患者回答沒有不同；記錄在區域內的凝視點，共5 s，即為反應性探索評分。分值越高，說明患者越正常。D 分值=（10.265-0.065×NEF-0.871×RSS），D 分值越低，說明患者越正常。③兩組患者的執行功能比較。治療前、治療8 周后使用威斯康星卡片分類測驗[9]來評估患者的執行功能，根據不同顏色、形狀、圖形數量繪制出128 張卡片，患者根據4 張目標卡片將其分類，每次只告知選擇是正確還是錯誤，記錄總測驗的次數、持續錯誤數、正確反應數以及隨機錯誤數、分類完成數。完成分類越多，且錯誤越少，則患者的認知功能越好。④不良反應。治療過程中觀察兩組患者是否有頭暈、乏力等不適癥狀。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料經Kolmogorov-Sminov 檢驗，符合正態分布采用均數±標準差（±s）表示，組間比較用獨立樣本t 檢驗，組內比較用配對t 檢驗；不符合正態分布的改用中位數和四分位數間距[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后PANSS 評分的比較

治療前兩組的PANSS 各項評分及總分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療4 周后兩組的陰性癥狀、精神病理、總分評分均低于治療前，且觀察組的陰性癥狀、精神病理、總分評分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療8 周后兩組的PANSS 各項評分及總分均低于治療前及治療4 周后，且觀察組的PANSS各項評分及總分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組的PANSS 評分的比較（分，±s）

表1 兩組的PANSS 評分的比較（分，±s）

組別 陽性癥狀 陰性癥狀 精神病理 總分觀察組（n=34）治療前治療4 周后治療8 周后t 治療4 周后與治療前比較值P 治療4 周后與治療前比較值t 治療8 周后與治療前比較值P 治療8 周后與治療前比較值t 治療8 周后與治療4 周后比較值P 治療8 周后與治療4 周后比較值24.16±5.06 15.64±4.69 12.37±3.52 7.201＜0.001 11.317＜0.001 3.508＜0.001 35.77±6.16 19.06±5.84 13.47±3.66 11.479＜0.001 18.147＜0.001 4.729＜0.001 29.21±5.11 23.16±6.25 18.48±6.53 4.370＜0.001 7.546＜0.001 3.380＜0.001 89.59±16.43 61.25±10.59 48.57±8.53 8.452＜0.001 12.920＜0.001 5.437＜0.001對照組（n=34）治療前治療4 周治療8 周t 治療4 周后與治療前比較值P 治療4 周后與治療前比較值t 治療8 周后與治療前比較值P 治療8 周后與治療前比較值t 治療8 周后與治療4 周后比較值P 治療8 周后與治療4 周后比較值t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療4 周后組間比較值P 治療4 周后組間比較值t 治療8 周后組間比較值P 治療8 周后組間比較值24.55±6.34 17.85±5.31 14.49±4.52 4.724＜0.001 7.534＜0.001 2.810＜0.001 0.280 0.780 1.819 0.073 2.158 0.017 35.62±7.05 26.74±6.37 20.41±8.40 5.450＜0.001 8.087＜0.001 3.501＜0.001 0.093 0.926 5.182＜0.001 4.416 0.005 28.59±6.33 26.97±7.05 22.06±7.31 3.336＜0.001 3.938＜0.001 2.245＜0.001 0.444 0.658 2.358 0.021 2.130 0.037 88.94±7.27 69.68±11.63 62.01±9.68 8.188＜0.001 12.971＜0.001 2.956＜0.001 0.211 0.834 3.125 0.003 6.074＜0.001

2.2 兩組患者的眼動功能的比較

治療前兩組的NEF、RSS 評分及D 分值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療8 周后兩組NEF 及RSS 評分均高于治療前，D 分值低于治療前，且觀察組NEF 與RSS 評分高于對照組，D 分值低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者的眼動功能的比較（分，±s）

表2 兩組患者的眼動功能的比較（分，±s）

組別 NEF 評分 RSS 評分 D 分值[M（P25，P75）]觀察組（n=34）治療前治療8 周后t/Z 值P 值對照組（n=34）治療前治療8 周后t/Z 值P 值t/Z 治療前組間比較值25.46±7.03 30.51±5.96 3.195 0.002 7.13±2.54 10.43±1.85 6.124＜0.001 2.12（1.36，3.02）0.44（-0.10，0.24）8.772＜0.001 P 治療前組間比較值t/Z 治療8 周后組間比較值P 治療8 周后組間比較值25.06±6.48 27.84±4.53 2.050 0.045 0.244 0.808 2.080 0.041 7.02±2.31 8.95±1.65 3.964＜0.001 0.187 0.852 3.481 0.001 2.04（1.05，4.16）0.79（0.13，1.11）7.912＜0.001 0.584 0.559 2.077 0.083

2.3 兩組患者的執行功能的比較

治療前兩組患者的執行功能比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療8 周后兩組患者的總測驗次數、持續錯誤數以及隨機錯誤數均低于治療前，正確反應數及分類完成數均高于治療前，且觀察組總測驗次數、持續錯誤數以及隨機錯誤數均低于對照組，正確反應數及分類完成數高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者的執行功能的比較（次，±s）

表3 兩組患者的執行功能的比較（次，±s）

組別 總測驗次數 持續錯誤數 正確反應數 隨機錯誤數 分類完成數觀察組（n=34）治療前治療8 周后t 值P 值對照組（n=34）治療前治療8 周后t 值P 值93.41±18.57 61.25±14.28 8.005＜0.001 29.55±7.59 18.94±4.63 6.959＜0.001 19.10±0.56 24.41±0.25 50.487＜0.001 40.63±16.74 20.04±7.16 6.594＜0.001 4.01±0.32 4.98±0.02 17.641＜0.001 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療8 周后組間比較值P 治療8 周后組間比較值93.18±17.43 69.05±16.40 5.879＜0.001 0.053 0.958 2.092 0.040 29.81±6.88 22.51±4.77 5.084＜0.001 0.148 0.883 3.131 0.003 18.94±0.68 21.44±0.41 19.827＜0.001 1.059 0.293 36.063＜0.001 41.15±15.63 28.85±10.52 3.807＜0.001 0.132 0.895 4.037＜0.001 4.03±0.22 4.66±0.34 9.071＜0.001 0.300 0.765 5.478＜0.001

2.4 兩組患者不良反應的比較

兩組患者的不良反應均為輕度，對癥治療后均好轉，兩組患者的各項不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者不良反應的比較[n（%）]

3 討論

精神分裂癥是一種嚴重的精神障礙，可表現為思維貧乏、情感淡漠、意志減退、退縮等。首發精神分裂癥易演變成慢性疾病，對患者的日常生活、社會功能產生較大的影響，因此要關注治療的效果[10]。有研究表明精神分裂癥的陰性癥狀與額前葉多巴胺的活性下降，陽性癥狀與中腦邊緣系統的多巴胺功能亢進、5-HT 機制有關，傳統的非典型抗精神病藥選擇性拮抗5-HT 受體可以調節5-HT 和多巴胺之間的作用，加強額葉皮質多巴胺能的活性、 抑制中腦邊緣系統，從而改善精神分裂癥患者的陽性、陰性癥狀[11]。齊拉西酮是一種非典型抗精神病藥，可能對多巴胺的D2、D3、5-HT 及α1-腎上腺素能受體的親和力較高，對組胺H1受體親和力為中等，強效拮抗D2、5-HT，從而增加前額葉DA 的神經傳遞，有效改善陰性癥狀、認知癥狀以及改善焦慮、抑郁等情緒[12]。西酞普蘭是一種新型的抗抑郁藥，可結合5-HT 轉運體的基本位點及異構位點，對5-HT 轉運體有抑制作用，抑制了神經末梢突觸前膜對5-HT 的再攝取，增加了突觸間隙的5-HT 濃度，從而改善焦慮、抑郁、興趣缺乏以及意志減退等癥狀，有效改善患者的陰性癥狀[12-13]。本研究結果顯示，治療4 周后兩組的陰性癥狀、精神病理、總分評分均低于治療前，且觀察組的陰性癥狀、精神病理、總分評分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療8 周后兩組的PANSS 各項評分及總分均低于治療前及治療4 周后，且觀察組的PANSS 各項評分及總分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示齊拉西酮聯合西酞普蘭治療首發精神分裂癥患者的治療效果較好，可能是兩者聯合作用協同改善大腦前額葉的DA 功能，調節大腦的5-HT 功能，顯著改善精神分裂癥的陰性癥狀。

精神分裂癥患者的常有認知功能受損，其中重要的組成部分是執行功能，威斯康星卡片分類測驗是檢測執行功能的一種有效的方法。在本研究中治療8 周后兩組患者的總測驗次數、持續錯誤數以及隨機錯誤數均降低，正確反應數及分類完成數均升高，且觀察組總測驗次數、持續錯誤數以及隨機錯誤數低于對照組，正確反應數及分類完成數高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示齊拉西酮聯合西酞普蘭可有效的改善首發精神分裂癥患者的執行功能。可能是因為齊拉西酮可增加前額葉皮層多巴胺的水平，改善陰性癥狀及認知功能。同時齊拉西酮有神經營養作用，可刺激樹突的形成和突觸的發生，從而有助于認知功能的改善[14-16]。西酞普蘭是一種5-HT 再攝取抑制劑，增加5-HT 的濃度，從而加快患者的反應速度、增加智力，改善認知功能。兩者聯合協同作用，顯著改善患者的執行功能[17-18]。

眼動功能是精神分裂癥患者中重要的指標，反映了患者是否有認知功能缺陷和程度，是精神意志狀態的預測指標。在本研究中治療前兩組患者的NEF、D分值以及RSS 評分比較，差異無統計學意義 （P＞0.05），治療8 周后兩組患者的NEF、RSS 評分均上升，D 分值下降，且觀察組NEF 與RSS 評分高于對照組，D 分值低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。有研究表明眼球的軌跡運動反映了精神分裂癥患者的認知功能受損情況，在神經影像學中發現精神分裂癥的探究性眼球運動異常和右側額葉的眼區皮質體積減少有關。其中RSS 與交流損害有較大關系，可能是右側前額葉功能障礙引起[19]。在本研究齊拉西酮聯合西酞普蘭顯著改善了患者眼動功能，可能是因為兩者聯合作用顯著改善患者的認知功能，從而改善眼動功能[20]。

抗精神病藥物可產生較多不良反應，在本研究中兩組患者的不良反應均為輕度，對癥治療后均好轉，兩組患者的不良反應發生率差異無統計學意義。

綜上所述，齊拉西酮聯合西酞普蘭對首發精神分裂癥患者的治療效果較好，可顯著改善PANSS 各項評分，改善患者的執行功能、眼動功能，并且不良反應較少，在臨床上可廣泛使用。