度伐利尤單抗致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析

姜 坤，付遠(yuǎn)春，徐 虹，宋琳婧，戴 輝，游麗娜（.安寧市第一人民醫(yī)院，云南 昆明 65030；.昆明市延安醫(yī)院，云南昆明 65005）

度伐利尤單抗是一種高親和力的人免疫球蛋白G1單克隆抗體，可阻斷腫瘤細(xì)胞或抗原提呈細(xì)胞上的程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）與T細(xì)胞上的程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）結(jié)合，從而阻斷腫瘤免疫逃逸，重啟正常的腫瘤免疫應(yīng)答過(guò)程[1]。2017年5月FDA正式批準(zhǔn)度伐利尤單抗在美國(guó)上市，最初用于治療既往接受鉑類(lèi)化療失敗，包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌[2]。2019年12月由中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)用于在接受鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療同步放療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除、Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者的治療。該藥在我國(guó)臨床使用經(jīng)驗(yàn)不多，國(guó)外已有相關(guān)藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的報(bào)道[3-22]。本研究對(duì)度伐利尤單抗上市以來(lái)致不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

以“度伐利尤單抗”、“不良反應(yīng)”、“durvalumab”、“adverse reaction”、“side effect”、“immune-related adverse events”、“irAEs”等為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為2017年5月–2020年6月。逐篇查閱原文，剔除重復(fù)和描述不詳?shù)膱?bào)道，共篩選該藥致ADR病例報(bào)道20篇。采用回顧性研究方法，提取文中相關(guān)信息，包括患者性別、年齡、聯(lián)合用藥以及ADR發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)及預(yù)后等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

20例患者中，原患疾病為肺癌的16例，肝癌、惡性黑色素瘤、子宮內(nèi)膜癌、腎癌各1例。男性患者14例（70.00%），女性患者6例（30.00%），年齡分布在52～78歲，其中50～59歲2例（均為男性），60～69歲10例（男性8例，女性2例），70～78歲8例（男女各4例）。

2.2 用法用量

所有患者均通過(guò)靜脈滴注方式給藥，但給藥劑量及頻次不同。10例患者給藥方式為10 mg·kg-1，q 2 w；1例為1125 mg，q 3 w；3例為20 mg·kg-1，q 4 w；4例為1500 mg，q 4 w；2例患者文中未明確給藥劑量。5例患者用藥期間聯(lián)合使用曲美木單抗。

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間分布及臨床表現(xiàn)

20例患者共發(fā)生31例次ADR，ADR發(fā)生時(shí)間最短為1 d，最長(zhǎng)為80 w。ADR在1 d～1個(gè)月內(nèi)發(fā)生最多（12例次，38.71%），有2例次ADR發(fā)生時(shí)間不詳，見(jiàn)表1。

表1 ADR發(fā)生時(shí)間分布Tab 1 Distribution of occurrence time of ADR

2.4 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

度伐利尤單抗所致ADR以呼吸系統(tǒng)損害為主（7例次，22.58%) ，其次為皮膚及其附件（6例次，19.35%），視覺(jué)損害（5例次，16.13%）等，詳見(jiàn)表2。

表2 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 2 Systems/organs involved in ADR and clinical manifestations

2.5 ADR處理及轉(zhuǎn)歸

20例患者均給予抗感染、抗過(guò)敏、補(bǔ)充甲狀腺激素等對(duì)癥支持治療。其中16例停用度伐利尤單抗，15例好轉(zhuǎn)，1例死亡；4例繼續(xù)使用度伐利尤單抗，3例好轉(zhuǎn)，1例痊愈。

3 討論

3.1 患者基本情況

近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已被用于治療肺癌、惡性黑色素瘤和淋巴瘤等多種惡性腫瘤，其臨床應(yīng)用過(guò)程中導(dǎo)致的ADR被稱(chēng)為免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。由于irAEs 常累及皮膚、消化道、肝臟、內(nèi)分泌、呼吸等多個(gè)系統(tǒng)[23-26]，并可迅速發(fā)展，危及生命，早期識(shí)別和處理成為臨床面臨的一大挑戰(zhàn)。度伐利尤單抗于2019年底在我國(guó)批準(zhǔn)上市，2020年版《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)非小細(xì)胞肺癌診療指南》調(diào)整了度伐利尤單抗的治療推薦級(jí)別，其正式作為Ⅰ級(jí)推薦用于不可切除的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者[27]。本研究收集的病例中，度伐利尤單抗也應(yīng)用于肝癌、腎癌、惡性黑色素瘤，相關(guān)調(diào)查顯示抗腫瘤藥物超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象較為普遍，這也引發(fā)了藥品安全性、有效性、醫(yī)療責(zé)任和倫理學(xué)等問(wèn)題[28]。如需超適應(yīng)證使用度伐利尤單抗，建議醫(yī)師充分權(quán)衡利弊，經(jīng)患者同意并簽署知情同意書(shū)，同時(shí)向相關(guān)部門(mén)申請(qǐng)批準(zhǔn)及備案。

3.2 度伐利尤單抗致呼吸系統(tǒng)ADR

本研究收集的病例報(bào)道中，以呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)最多，占29.03%，主要表現(xiàn)為非感染性肺炎、胸膜真菌感染、呼吸困難等。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，免疫相關(guān)性肺炎非常見(jiàn)ADR，但卻為嚴(yán)重ADR，尤其因長(zhǎng)期吸煙而導(dǎo)致肺功能較差的患者，應(yīng)用ICIs治療后有可能出現(xiàn)呼吸衰竭進(jìn)而危及生命[29]。免疫相關(guān)性肺炎主要表現(xiàn)為咳嗽、胸痛、呼吸困難等癥狀，也有少數(shù)患者無(wú)臨床癥狀，但出現(xiàn)肺部影像學(xué)改變。本研究收集的使用度伐利尤單抗患者中，肺癌占比80.00%，肺部基礎(chǔ)狀況相對(duì)較差。因此，提示醫(yī)生臨床用藥時(shí)尤其注意觀察肺癌患者肺部相關(guān)反應(yīng)，早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)停藥和對(duì)癥治療是降低ADR嚴(yán)重程度及病死率的主要措施。

3.3 ADR發(fā)生時(shí)間

本研究收集的病例報(bào)道中，用藥1個(gè)月內(nèi)發(fā)生ADR居多（38.71%），主要表現(xiàn)為發(fā)熱、呼吸困難、肺炎等呼吸系統(tǒng)癥狀及皮膚瘙癢、皮疹等。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，抗PD-1抗體的皮膚毒性多為早發(fā)型，中位發(fā)生時(shí)間為5.0周[30]，一般為無(wú)癥狀皮疹或伴有瘙癢，軀干和四肢均有累及，具有紅斑、水腫、斑丘疹等表現(xiàn)。irAEs發(fā)生機(jī)制可能與阻斷在腫瘤及正常組織均表達(dá)的某種抗原有關(guān)。當(dāng)T細(xì)胞被活化后，在殺傷腫瘤的同時(shí)也攻擊正常組織細(xì)胞，機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)正常組織的自身抗體、炎性因子和激活補(bǔ)體系統(tǒng)等，從而引起人體正常組織潛在的自體免疫相關(guān)炎癥[31]。研究推測(cè)[32]，PD-1/PD-L1免疫阻斷治療會(huì)導(dǎo)致PD-1/PD-L1表達(dá)的B細(xì)胞與PD-1濾泡輔助T細(xì)胞相互作用，從而促進(jìn)B細(xì)胞生發(fā)中心，故反應(yīng)更傾向于體液免疫而非細(xì)胞免疫。與引起皮疹的靶向藥物類(lèi)似，免疫相關(guān)皮膚毒性和療效也存在相關(guān)性[33]，建議臨床應(yīng)用過(guò)程中，密切關(guān)注患者療效。

3.4 合并用藥

近年來(lái)，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合，前者提高T細(xì)胞活性，后者激發(fā)T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，二者相互協(xié)調(diào)配合，療效大幅上升，可以讓患者獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間[34]。本研究收集的病例中，5例（25.00%）聯(lián)合使用曲美木單抗，其中1例發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。患者用藥28 d后，出現(xiàn)自身免疫性多發(fā)性肌炎、進(jìn)行性吞咽困難、呼吸性酸中毒，經(jīng)對(duì)癥處理、積極搶救無(wú)效后死亡。由于兩種藥物不同的活化機(jī)制，作用于淋巴細(xì)胞亞型和位置的不同，兩者聯(lián)合使用導(dǎo)致的irAEs發(fā)生率和嚴(yán)重程度更高，涉及面也更廣[35]。這也提示臨床，聯(lián)合用藥過(guò)程更需密切監(jiān)測(cè)相關(guān)不良反應(yīng)。

綜上所述，度伐利尤單抗所致ADR累及全身多個(gè)系統(tǒng)/器官，且不乏嚴(yán)重irAEs，臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)給予高度關(guān)注。建議在用藥前，熟悉irAEs的特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素，詳細(xì)詢問(wèn)患者是否存在自身免疫相關(guān)疾病的既往史和家族史，如間質(zhì)性肺炎、腎炎、潰瘍性結(jié)腸炎、糖尿病、甲狀腺炎等。對(duì)于合并自身免疫疾病的患者，若病情尚未控制，可能加重疾病進(jìn)展[36]。用藥期間，密切觀察患者用藥后反應(yīng)。若發(fā)生ADR，應(yīng)當(dāng)權(quán)衡療效與irAEs風(fēng)險(xiǎn)，參考相關(guān)管理共識(shí)[37-38]，暫停或終止給藥，并積極對(duì)癥治療，確保患者用藥安全。